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Optimized Molecular Descriptor Sets for ADMET Prediction: A Literature-based Meta-analysis and Design Approach
针对ADMET预测的分子描述符优化集：一项基于文献的元分析与设计方案 I. 引言：策划描述符集的理论依据 1.1 QSAR中高维度的挑战在现代计算药物发现中，定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）和定量构性关系（Quantitative Structure-Property Relationship, QSPR）模型是评估候选药物吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity），即ADMET性质的核心工具 1。RDKit、PaDEL-Descriptor、Dragon和MOE等先进的化学信息学软件的出现，使得从单一分子结构中生成成百上千个分子描述符变得轻而易举 3。这些描述符涵盖了从简单的物理化学性质（如分子量、脂溶性）到复杂的拓扑和三维结构信息。然而，这种特征生成能力的极大提升也带来了一个严峻的统计学挑战，即“维度灾难” 5。在典型的药物发现项目中，用于建模的数据集规模通常是中小型（几百到几千个化合物），而描述符的数量（ p）远远超过化合物的数量（n），即所谓的“p≫n”问题。在这种高维场景下，直接使用全部描述符进行模型构建会引发一系列严重问题：模型过拟合（Overfitting）：模型会学习到训练数据中的随机噪声而非真实的构效关系，导致其在预测新分子时的泛化能力极差。特征冗余与共线性（Redundancy and Collinearity）：许多描述符之间存在高度相关性。例如，不同的方法计算出的分子体积或表面积描述符往往高度共线。这不仅增加了计算负担，还会使模型变得不稳定，难以解释 7。计算成本高昂：训练一个包含数千个特征的模型需要大量的计算资源和时间，这在需要快速迭代的高通量虚拟筛选中是不可接受的。可解释性降低：一个包含数千个变量的模型几乎不可能被人类理解，使得从模型中提取化学直觉和指导分子优化的过程变得异常困难。大量研究表明，简单地将所有可用描述符“暴力”地输入机器学习算法，不仅效率低下，而且其预测性能往往不如经过精心特征选择后的简约模型 5。因此，从庞大的原始描述符池中筛选出一个信息量丰富、非冗余且具有普适性的子集，是构建稳健、高效且可解释的ADMET预测模型的关键前提。 1.2 “黄金描述符集”的价值主张为了应对上述挑战，本报告旨在通过对已发表的成功研究案例进行系统性的元分析，设计出一系列经过精心策划的、非冗余的、信息量丰富的“黄金描述符集”。这些预定义的描述符集具有巨大的科学价值和实践意义：标准化与可复现性：为ADMET建模提供一个标准化的、经过验证的起点，减少了研究人员在特征工程上的主观性和随意性，从而提高了研究的可复现性 2。效率提升：通过预先筛选掉大量冗余和不相关的特征，极大地降低了模型训练的计算成本和时间，使研究人员能够更快速地进行模型迭代和评估。性能与稳健性：这些集合基于大量成功案例的经验总结，旨在捕获对ADMET性质最关键的分子信息，从而在保证模型性能的同时，避免因维度过高而导致的过拟合风险，提升模型的稳健性。知识提炼：本研究的核心目标是将过去5-10年间，发表在顶级期刊上的众多QSAR研究中蕴含的集体智慧，提炼并固化为一套具体、可操作的实践指南和工具 9。本报告将首先系统性地回顾和整理近期ADMET建模研究中最终使用的描述符列表，然后通过元分析揭示其中的规律和模式，最后基于这些洞察，提出三套分别面向不同应用场景的、经过优化的分子描述符预设集合。 II. 当代ADMET建模中特征选择后描述符的系统性回顾 2.1 文献调研方法为了构建一个坚实的证据基础，本次调研遵循了严格的文献筛选标准。调研范围限定在过去5-10年内，发表于主流化学信息学和药物化学期刊上的研究论文，包括但不限于《Journal of Chemical Information and Modeling》、《Journal of Medicinal Chemistry》、《Molecular Pharmaceutics》和《Bioinformatics》。筛选的论文必须是使用分子描述符构建用于ADMET性质预测（如溶解度、渗透性、血浆蛋白结合率、hERG抑制、细胞毒性等）的回归或分类模型，并且明确报告了经过特征选择后，最终用于构建模型的描述符列表 1。本研究只关注分子描述符，排除了分子指纹等其他特征表示方法。 2.2 证据基础：已发表ADMET QSAR模型中的最终描述符集以下表格（表1）系统性地整理了从代表性研究中提取的关键信息。该表格是后续元分析的数据基础，它将零散发表的研究成果整合为一个统一的、可供分析的数据集。每一行代表一个已发表的、成功的QSAR模型，详细列出了其研究目标、数据规模、所用软件以及最核心的——最终被选入模型的描述符。表1：已发表ADMET QSAR模型中使用的最终描述符集（代表性研究摘要）参考文献 (作者, 年份, 期刊, DOI) 机器学习任务数据集规模描述符计算软件最终使用的描述符列表 (经过特征选择后) Delaney, J.S. (2004), J. Chem. Inf. Comput. Sci., doi:10.1021/ci034243x 水溶性 (logS) 回归预测 ~2,874 In-house/Daylight clogP (计算的辛醇/水分配系数), MWT (分子量), RB (可旋转键数), AP (芳香原子比例) 12 Ghamali, M., et al. (2012), Mol. Divers., doi:10.1007/s11030-012-9416-8 血浆蛋白结合率 (%PPB) 回归预测 ~662 MOE, ACD/logD LogP, Q_VSA_NEG (总负范德华表面积), FiB7.4 (pH 7.4下碱性基团电离分数), GCUT_SLOGP_3, GCUT_PEOE_3 (电荷相关的GCUT描述符), FU7.4 (pH 7.4下未电离分数), Q_VSA_PPOS (总正极性范德华表面积), VAdjEq (顶点邻接信息) 13 Poongavanam, V., et al. (2022), Pharmaceutics, doi:10.3390/pharmaceutics14102046 Caco-2 细胞渗透性 (logPapp) 回归预测 ~4,900 RDKit (in KNIME) slogP (辛醇/水分配系数), TPSA (拓扑极性表面积), SMR (分子摩尔折射率), HallKierAlpha (Hall-Kier alpha值), Kappa3 (Kappa形状指数3) 14 Delre, P., et al. (2022), Front. Pharmacol., doi:10.3389/fphar.2022.951083 hERG 通道抑制 (分类) ~7,963 Dragon 7.0 由VSURF方法筛选出的79-86个描述符。类别包括：nCIC (环数), GATS1p (Geary自相关-滞后1/加权原子极化率), MATS2m (Moran自相关-滞后2/加权原子质量), Mor15v (3D-MoRSE-滞后15/加权原子范德华体积), HATS2u (GETAWAY-滞后2/未加权) 等。(注：完整列表见原文补充材料) 15 Arab, I., et al. (2023), J. Chem. Inf. Model., doi:10.1021/acs.jcim.3c01301 hERG 通道抑制 (分类) >12,000 RDKit/Custom 用于基准测试的大量描述符，最终模型常依赖组合。关键物理化学描述符被强调：MolWt, MolLogP, TPSA, NumHDonors, NumHAcceptors, NumRotatableBonds, NumAromaticRings, FractionCSP3 16 Ingle, B. L., et al. (2016), J. Chem. Inf. Model. (as cited in 18) 血浆蛋白结合率 (fu) 回归预测 ~1,045 未明确指定强调了疏水性指数（如 LogP）作为最重要的特征 18。另一项研究分析了该模型，指出阳性极性表面积、碱性官能团数量和脂溶性是关键描述符 19。 Wang, J., et al. (2020), RSC Adv. (as cited in 20) Caco-2 细胞渗透性 (logPapp) 回归预测 ~1,000+ PaDEL-Descriptor 经过MDI和HQPSO选择后，强调了“H E-state”和氢键相关描述符的重要性 20。 Low, Y. S., et al. (2011), Chem. Res. Toxicol. (as cited in 21) 药物性肝损伤 (DILI) 分类 ~127 未明确指定使用了化学描述符和毒理基因组学数据。仅使用化学描述符的模型外部验证正确率为61% 21。 2.3 关键研究的叙述性分析表1中的数据揭示了ADMET建模领域从简单到复杂的发展轨迹和核心思想。 Delaney在2004年提出的ESOL模型是一个里程碑式的研究 12。尽管年代稍早，但其影响深远，至今仍被广泛引用和用作基准 22。该模型的卓越之处在于其极致的简约和强大的可解释性。仅使用四个基本且易于计算的描述符（ clogP, MWT, RB, AP），通过简单的多元线性回归，就对数千种药物分子的水溶性给出了相当准确的预测。这四个描述符分别代表了分子的脂溶性、大小、柔性和芳香性，这四个方面构成了理解分子在水相中行为的基础。ESOL的成功证明，对于某些ADMET性质，抓住最核心的物理化学驱动力比堆砌大量复杂的描述符更为有效。相比之下，对更复杂的生物过程的建模则需要更精细的描述符。例如，Poongavanam等人（2022）在预测Caco-2细胞渗透性时，除了经典的slogP和TPSA外，还引入了分子形状描述符（HallKierAlpha, Kappa3）和分子摩尔折射率（SMR） 14。这反映了分子要穿过细胞膜，不仅与其极性和脂溶性有关，还与其整体的形状、大小和柔性密切相关，这些因素共同决定了分子能否有效地“挤”过磷脂双分子层 14。对于血浆蛋白结合率（PPB）*的预测，Ghamali等人（2012）的研究则突显了*分子电离状态的重要性 13。他们的模型中包含了在生理pH 7.4下的电离分数（ FiB7.4, FU7.4）和电荷相关的表面积描述符（Q_VSA_NEG, Q_VSA_PPOS）。这是因为药物在血液中与血浆蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）的结合，在很大程度上取决于药物在该pH下的电荷状态——酸性药物倾向于与白蛋白结合，而碱性药物则与α1-酸性糖蛋白结合 13。这一发现被多项后续研究证实，强调了在模拟体内过程时考虑生理环境（如pH）的必要性 19。而对于hERG钾通道抑制这一关键的心脏毒性终点，情况则更为复杂。hERG通道以其巨大而“混杂”（promiscuous）的结合口袋而闻名，能够容纳多种化学结构差异巨大的药物分子 26。因此，简单的物理化学性质往往不足以捕捉导致结合的关键特征。Delre等人（2022）的研究体现了这一点，他们从数千个Dragon描述符中，使用复杂的特征选择方法（VSURF），最终筛选出多达79-86个描述符，涵盖了拓扑、几何、3D-MoRSE和GETAWAY等多种类别 15。这表明，要准确预测hERG抑制，需要一个更丰富、更多样化的特征空间来描述分子的形状、静电势分布和原子间复杂的空间关系。Arab等人（2023）的研究也支持这一观点，他们通过对多种特征表示（包括描述符）进行基准测试，发现虽然基础的物理化学描述符（如 MolLogP, MolWt等）仍然重要，但高性能模型往往需要更复杂的特征组合 16。 III. 元分析：提炼描述符选择的指导原则在系统性地整理了文献数据之后，本节将进行深入的元分析，旨在从这些看似零散的信息中发现普适性规律、总结核心趋势，并为后续的描述符集设计提炼出可操作的洞察。 3.1 “核心”物理化学描述符集的存在性通过对表1及相关文献中“最终使用的描述符列表”进行横向比较，一个非常清晰的模式浮现出来：无论研究的ADMET终点是什么（溶解度、渗透性、PPB或毒性），一个由少数几个基本物理化学描述符组成的集合几乎总是出现。这个发现强烈地支持了一个“核心描述符集”的存在，它捕获了分子在任何生物系统中最基本的行为特征。这个核心集通常包括：脂溶性描述符（Lipophilicity）: 以logP（辛醇/水分配系数）及其各种计算变体（如MolLogP, slogP, clogP）为代表。logP是QSAR领域中最常用、最重要的描述符之一，它直接量化了分子在极性（水）和非极性（脂质）环境中的分配倾向。这一性质主导了药物的膜通透性、与疏水性蛋白口袋的结合以及水溶性 12。分子尺寸描述符（Size）: 最常见的代表是分子量（Molecular Weight, MolWt）。它虽然简单，却是衡量分子大小、体积和扩散速率的一个有效代理。分子大小直接影响其能否通过细胞间隙、跨膜转运以及是否符合药物结合口袋的空间限制 12。极性与氢键能力描述符（Polarity & Hydrogen Bonding）: 这一类通常由拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）、氢键供体数（Number of Hydrogen Bond Donors, NumHDonors）和氢键受体数（Number of Hydrogen Bond Acceptors, NumHAcceptors）共同表征。TPSA衡量了分子表面极性区域的总和，是预测渗透性的关键参数。HBD和HBA的数量则决定了分子与水以及生物大分子（如蛋白、核酸）形成氢键的能力，这对于溶解、结合和转运至关重要 14。分子柔性描述符（Flexibility）: 主要由可旋转键数（Number of Rotatable Bonds, NumRotatableBonds）来量化。它描述了分子的构象灵活性。高柔性会带来熵罚，可能不利于受体结合，但适度的柔性又是分子适应结合口袋构象所必需的 12。这组描述符并非偶然出现。它们正是构成利平斯基“五规则”（Lipinski’s Rule of Five）等经典药物相似性（drug-likeness）规则的基石 14。这表明，这些描述符所代表的物理化学性质——脂溶性、大小、极性和柔性——是决定一个分子能否成为药物的四个最基本的、不可或缺的维度。因此，任何通用的ADMET预测模型都应将这个核心集作为其特征空间的基础。 3.2 任务导向的描述符选择模式：超越核心集尽管核心描述符集具有普适性，但高精度的预测模型往往需要在核心集的基础上，增加针对特定ADMET终点的“任务特异性”描述符。这些描述符能够捕捉到特定生物过程背后独特的物理或化学机制。溶解度（Solubility）与渗透性（Permeability）: 这两个性质都与分子如何与水和脂质环境相互作用密切相关。因此，除了核心集之外，模型常常受益于能够更精细地描述分子形状和饱和度的描述符。形状描述符：Poongavanam等人的研究表明，Kappa形状指数（如Kappa3）和HallKierAlpha的加入显著提升了Caco-2渗透性模型的性能 14。Kappa指数能够量化分子的线性度、支链化和环状程度，这些都影响分子在膜中的排列和通过效率。饱和度描述符：sp3杂化碳原子分数（FractionCSP3）是近年来备受关注的一个描述符。高FractionCSP3值通常意味着分子具有更三维的、非平面的结构，这与更好的溶解度和更低的脱靶毒性相关 16。极性表面积：TPSA是预测渗透性的黄金标准之一，因为它直接关联到分子穿过极性头部进入非极性核心时需要克服的脱溶剂化能垒 14。血浆蛋白结合（Plasma Protein Binding, PPB）: PPB预测模型的一个显著特点是对分子在生理pH下的电离状态高度敏感。电离相关描述符：Ghamali等人的模型明确包含了FiB7.4（pH 7.4下的碱性电离分数）和FU7.4（未电离分数） 13。其他研究也反复强调，使用在生理pH（7.4）下计算的描述符，特别是那些反映分子电荷的描述符（如 charge_at_pH7_4），对于准确预测与带电的血浆蛋白（白蛋白、α1-酸性糖蛋白）的结合至关重要 19。这是因为静电相互作用是药物-蛋白结合的主要驱动力之一。 hERG抑制（hERG Inhibition）: hERG预测的挑战在于其结合口袋的“混杂性”，能够适应多种化学骨架 26。复杂的拓扑和电子描述符：为了捕捉这种复杂的相互作用，模型需要超越简单的物理化学性质。Delre等人的研究表明，3D-MoRSE描述符（如Mor15v，编码分子三维结构信息）、GETAWAY描述符（如HATS2u，编码分子几何与原子属性的空间分布）以及自相关描述符（如GATS1p, MATS2m，描述原子属性在拓扑距离上的分布）等高级描述符是必要的 15。这些描述符能够更全面地刻画分子的静电场、形状和化学环境，从而识别出导致hERG结合的微妙特征。这些任务特异性模式表明，一个“一刀切”的描述符集是不存在的。一个优秀的设计方案必须是分层的，既要包含一个通用的核心，也要提供针对特定任务的扩展模块。 3.3 维度约减与冗余控制的主流策略成功的QSAR研究几乎无一例外地都采用了严格的特征选择流程来处理数千个原始描述符带来的高维度和共线性问题 5。这一流程通常是一个多步骤的级联过程，而非单一方法。第一步：预处理与过滤（Filtering）这是特征选择的第一道防线，也是最普遍采用的步骤。其目标是快速剔除明显无用或高度冗余的描述符。常见的过滤策略包括 4：移除低方差特征：剔除那些在整个数据集中值几乎不变（常数或准常数）的描述符，因为它们不包含区分不同分子的信息。移除高相关性特征：计算所有描述符之间的皮尔逊相关系数矩阵，当一对描述符的相关性超过一个预设阈值（通常是$ R > 0.75$ 到 0.95）时，保留其中一个（通常是与目标变量相关性更高的那个），剔除另一个。这能有效解决共线性问题。第二步：高级特征选择（Wrapper/Embedded Methods）经过初步过滤后，研究人员会采用更复杂的、基于算法的策略来筛选出最终的模型特征。基于随机森林（Random Forest-based）的方法：这是文献中最流行和最成功的方法之一。随机森林算法在构建过程中，可以自然地评估每个特征的重要性。常用的方法有： Gini重要性/平均精度下降：通过计算每个特征对模型决策纯度或准确性的贡献来对其进行排序 6。 VSURF（Variable Selection Using Random Forests）：这是一个专门的R包，它通过一个三步过程（筛选、解释、预测）来识别与响应变量相关的特征，并剔除冗余信息。Delre等人在其hERG研究中成功应用了此方法 15。递归特征消除（Recursive Feature Elimination, RFE）：该方法首先用所有特征训练一个模型，然后迭代地移除最不重要的特征，并重新训练模型，直到达到预设的特征数量。Poongavanam等人的研究中提到了RFE的应用 14。嵌入式方法（Embedded Methods）：一些学习算法本身就包含了特征选择的功能。例如，Lasso回归（通过L1正则化将不重要特征的系数压缩至零）和梯度提升机（Gradient Boosting Machines）（如XGBoost）在构建模型的同时也在进行隐式的特征选择。一个值得注意的细微之处是，一些研究指出，对于像随机森林和支持向量机（SVM）这样本身就很稳健的现代学习算法，外部的特征选择步骤可能不会显著提升模型的预测准确度 5。然而，这种观点需要结合具体情况来看。对于数据集较小、模型较简单（如多元线性回归）或模型可解释性至关重要的场景，特征选择是不可或缺的。特别是对于像hERG抑制或Tox21这类具有高度类别不平衡或复杂构效关系的挑战性任务，有效的特征选择被证明是获得高性能模型的关键 5。综合来看，最佳实践是一个组合策略：先用简单的过滤器进行快速降维和去相关，再用强大的、基于算法的方法（如VSURF）进行最终的特征精选。 IV. 分层、非冗余描述符集的设计与原理基于上述文献调研和元分析的深度洞察，本节将所有发现转化为具体、可操作的设计方案。我们提出三套由简到繁、非冗余且经过优化的分子描述符预设集合。每一套集合都有明确的设计理念、理论依据和适用场景，旨在为不同阶段和不同需求的药物发现任务提供最优的起点。 4.1 集合A：“轻量核心集”（The Lightweight Core Set）设计哲学：追求极致的速度、最高的模型可解释性以及在小数据集上的稳健性。该集合是元分析中发现的“核心描述符集”的直接体现，旨在成为一个快速、可靠、且不易过拟合的基线模型特征集。适用场景：对数百万级别化合物库进行超快速的初步虚拟筛选。构建简单、直观的QSAR模型（如多元线性回归、决策树），以便于化学家理解和提取化学直觉。处理小规模数据集（例如，化合物数量 < 500），此时避免模型过拟合是首要任务。描述符列表与理论依据：描述符名称类别描述符含义与入选依据 MolWt 1D-物理化学分子量。最基本的大小描述符，频繁出现于各类ADMET模型中，如ESOL 12。 MolLogP 1D-物理化学辛醇/水分配系数。衡量脂溶性的黄金标准，几乎是所有ADMET性质预测的必备描述符 12。 TPSA 1D-物理化学拓扑极性表面积。衡量分子极性的关键指标，尤其对渗透性和溶解度至关重要 14。 NumHDonors 1D-物理化学氢键供体数。与TPSA和NumHAcceptors共同定义了分子的氢键能力和极性相互作用潜力 14。 NumHAcceptors 1D-物理化学氢键受体数。同上，是利平斯基规则的核心组成部分，与脱溶剂化能和受体结合密切相关 14。 NumRotatableBonds 1D-物理化学可旋转键数。衡量分子构象柔性的标准描述符，影响结合熵和跨膜能力 12。 FractionCSP3 1D-物理化学 sp3杂化碳原子分数。现代药物设计中日益重要的描述符，高FractionCSP3与更好的溶解度、代谢稳定性和更低的脱靶效应相关，代表了分子的三维复杂性 16。 NumAromaticRings 1D-物理化学芳香环数量。衡量分子的芳香性和平面性，与MolLogP互补，对代谢（CYP酶作用）和一些毒性（如hERG）有重要影响。 4.2 集合B：“均衡性能集”（The Balanced Performance Set）设计哲学：在“轻量核心集”的基础上，增加一系列经过验证的、针对特定ADMET任务（尤其是渗透性、溶解度和PPB）的“任务特异性”描述符，以在不显著增加计算成本和复杂性的前提下，获得更优的预测性能。适用场景：作为大多数通用ADMET建模项目的默认推荐特征集。适用于中等规模数据集（例如，500-5000个化合物）的建模任务。当目标是在模型预测精度和计算效率之间取得最佳平衡时。描述符列表与理论依据：该集合包含集合A的全部描述符，并额外增加以下描述符：描述符名称类别描述符含义与入选依据 SMR 1D-物理化学分子摩尔折射率。与分子体积和极化率相关，能够补充MolWt对分子大小的描述，已被证明对渗透性预测有益 14。 Kappa1, Kappa2, Kappa3 2D-拓扑 Kappa形状指数。描述分子的拓扑形状，如线性度、支链度和环状度。对需要穿越生物膜的渗透性预测尤其重要 14。 pKa_strongest_acidic 1D-物理化学最强酸性pKa。量化分子的酸性强度，是计算生理pH下电离状态的基础。 pKa_strongest_basic 1D-物理化学最强碱性pKa。量化分子的碱性强度，同上。 charge_at_pH7_4 1D-物理化学在pH 7.4下的净电荷。直接模拟分子在血浆中的电荷状态，对预测PPB至关重要，因为静电作用是药物与血浆蛋白结合的关键驱动力 13。 BalabanJ 2D-拓扑 Balaban J指数。一个高度不相关的拓扑指数，用于衡量分子的支链程度和中心性，常在特征选择后的模型中出现，能提供独特的拓扑信息。 MaxAbsEStateIndex 2D-电性拓扑最大绝对E-State指数。E-State指数结合了原子的电子信息和拓扑环境，该描述符反映了分子中电正性或电负性最强的区域，与分子的反应活性位点相关。 MinAbsEStateIndex 2D-电性拓扑最小绝对E-State指数。同上，反映了分子中电性最中性的区域。 4.3 集合C：“全面特征集”（The Comprehensive Feature Set）设计哲学：为解决复杂预测任务（如hERG抑制、细胞毒性）或进行探索性特征工程研究，提供一个信息量最大化的起点。该集合并非设计用于直接建模，而是一个经过精心策划和去冗余的“特征池”，用户应在此基础上结合强大的特征选择算法（如VSURF）来构建最终模型。适用场景：针对具有复杂或混杂作用机制的靶点（如hERG通道、细胞毒性终点）进行建模。处理大规模数据集（> 5000个化合物），有足够的数据支撑更复杂的模型。研究人员希望探索新的构效关系，寻找非经典描述符的重要性。描述符列表与推荐工作流：该集合包含集合B的全部描述符，并额外增加约100-150个经过筛选的2D描述符。这些描述符从RDKit和PaDEL等工具生成的数千个描述符中选出，剔除了明显的冗余（如多个软件计算的同一性质）和共线性（预先进行相关性过滤，∣R∣<0.9）。其类别包括：拓扑描述符：WienerIndex、ZagrebIndex、AvgIpc等，描述分子骨架的连接性。连接性指数：Chi0v, Chi1n, Chi3v等一系列Chi指数，量化分子的支链和复杂性。电性拓扑状态（E-State）指数：完整的原子类型E-State指数（如S_ssCH2, S_dO等），以及它们的和、平均值、最大/最小值。这些描述符对模拟分子内电子分布和反应性位点非常有效 20。自相关描述符：ATS (Moreau-Broto), MATS (Moran), GATS (Geary)等不同权重（如原子质量、极化率、电负性）和不同拓扑距离（lag 1-8）的自相关描述符。这些描述符能捕捉到原子属性在分子内的空间分布规律，对于hERG等复杂靶点尤其重要 15。电荷描述符：除了charge_at_pH7_4，还包括部分电荷的均值、方差等统计量。官能团与片段计数：对特定官能团（如fr_nitro, fr_amide）的计数。推荐工作流：使用集合C计算所有分子的描述符。对训练集应用一个强大的特征选择算法，例如VSURF 15 或结合了梯度提升的递归特征消除（RFE-XGBoost）。使用筛选出的最优特征子集来训练最终的机器学习模型。 4.4 提议的优化描述符集总结下表（表2）直观地总结了三套提议的描述符集的内容和递进关系。表2：为ADMET建模提议的优化描述符集集合A: 轻量核心集集合B: 均衡性能集集合C: 全面特征集 MolWt 包含集合A的全部描述符包含集合B的全部描述符 MolLogP SMR WienerIndex TPSA Kappa1 ZagrebIndex NumHDonors Kappa2 全套 Chi 连接性指数 NumHAcceptors Kappa3 全套原子类型 E-State 指数 NumRotatableBonds BalabanJ 全套 Moreau-Broto 自相关描述符 FractionCSP3 pKa_strongest_acidic 全套 Moran 自相关描述符 NumAromaticRings pKa_strongest_basic 全套 Geary 自相关描述符 charge_at_pH7_4 各种 BCUT 和 GCUT 描述符 MaxAbsEStateIndex 详细的官能团计数 MinAbsEStateIndex …以及约100个其他经过筛选的2D描述符 (共8个描述符) (共约18个描述符) (约150-200个描述符的特征池) V. 结论与前瞻本次研究通过对过去十年间ADMET建模领域的权威文献进行系统性的挖掘和元分析，成功地应对了在QSAR研究中普遍存在的特征维度过高和冗余的挑战。分析结果清晰地揭示了几个关键的指导原则：核心描述符的普适性：存在一个由少数基本物理化学性质（脂溶性、大小、极性、柔性、饱和度）构成的“核心描述符集”，它在各种ADMET性质预测中都表现出高度的相关性。任务特异性的必要性：对于特定的生物终点，如血浆蛋白结合或hERG抑制，高精度模型必须在核心集的基础上，引入能够捕捉其独特生物物理机制的特异性描述符（如电离状态或复杂的拓扑电子特征）。特征选择流程的重要性：成功的QSAR建模依赖于一个系统化的特征选择流程，通常始于简单的相关性和方差过滤，继而采用基于机器学习算法（特别是随机森林）的先进方法进行最终的特征精选。基于这些原则，本报告设计并提出了三套分层的、非冗余的“黄金描述符集”——轻量核心集（A）、均衡性能集（B）*和*全面特征集（C）。这三套集合为不同复杂程度和需求的ADMET建模任务提供了经过验证的、标准化的、且高效的起点。它们将大量分散的文献知识固化为一套可直接应用的工具，旨在提升药物发现流程中计算预测的效率、稳健性和可复现性。展望未来，化学信息学领域正处在不断演进之中。虽然本报告的设计方案基于当前文献中得到最广泛验证和应用的2D描述符，但未来的“黄金描述符集”无疑将融合新的技术进展。随着计算能力的提升和算法的成熟，三维（3D）描述符（如分子形状和药效团距离）将扮演更重要的角色。更令人兴奋的是，深度学习衍生的“学习”描述符，例如从图神经网络（GNN）或化学自编码器（autoencoder）的潜在空间（latent space）中提取的特征向量，展现出巨大的潜力 22。这些方法能够自动从数据中学习到高度信息化的特征表示，可能超越人类手工设计的描述符。当这些新兴方法的最佳实践在文献中得到更广泛的建立和验证后，将它们整合到下一代的优化描述符集中，将是推动ADMET预测能力迈向新高度的关键一步。
Machine Learning & AI · 2025-08-08
Comprehensive Guide to Molecular Representation Language Models: From Proteins to Small Molecules
分子表示学习模型全览：从蛋白质到小分子的语言模型分子表示学习已成为计算化学和生物信息学的核心技术。随着Transformer架构在自然语言处理中的成功，研究者们将其应用到分子数据的表示学习中，取得了显著进展。本文全面介绍从蛋白质到小分子的各种语言模型，为读者提供完整的技术栈和实用代码。环境配置基础依赖安装 # PyTorch安装（根据CUDA版本调整） pip3 install torch torchvision torchaudio --index-url https://download.pytorch.org/whl/cu126 # HuggingFace Transformers pip install transformers # 检查GPU可用性 python -c "import torch; print(f'CUDA Available: {torch.cuda.is_available()}'); print(f'GPU Count: {torch.cuda.device_count()}')" 可选：设置模型缓存路径 import os os.environ['TORCH_HOME'] = '/your/path/to/model' os.environ['HF_HOME'] = '/your/path/to/hf_model' 一、蛋白质语言模型 1.1 ESM-2系列模型简介 ESM-2（Evolutionary Scale Modeling）是Meta开发的大规模蛋白质语言模型[1]，在进化规模的蛋白质序列数据上进行预训练，能够捕获蛋白质的进化和结构信息。可用模型规模模型名称层数参数量模型大小 esm2_t48_15B_UR50D 48 15B ~60GB esm2_t36_3B_UR50D 36 3B ~12GB esm2_t33_650M_UR50D 33 650M 2.5GB esm2_t30_150M_UR50D 30 150M ~600MB esm2_t12_35M_UR50D 12 35M ~140MB esm2_t6_8M_UR50D 6 8M ~32MB 安装和使用 pip install fair-esm import torch import esm # 检查GPU print("Number of GPUs:", torch.cuda.device_count()) # 加载模型（选择合适的规模） model, alphabet = esm.pretrained.esm2_t33_650M_UR50D() batch_converter = alphabet.get_batch_converter() model.eval() # 禁用dropout以获得确定性结果 # 如果有GPU，移动到GPU device = torch.device("cuda" if torch.cuda.is_available() else "cpu") model = model.to(device) # 准备序列数据 data = [ ("protein1", "MKTVRQERLKSIVRILERSKEPVSGAQLAEELSVSRQVIVQDIAYLRSLGYNIVATPRGYVLAGG"), ("protein2", "KALTARQQEVFDLIRDHISQTGMPPTRAEIAQRLGFRSPNAAEEHLKALARKGVIEIVSGASRGIRLLQEE"), ] # 批量转换 batch_labels, batch_strs, batch_tokens = batch_converter(data) batch_tokens = batch_tokens.to(device) batch_lens = (batch_tokens != alphabet.padding_idx).sum(1) # 提取表示 with torch.no_grad(): results = model(batch_tokens, repr_layers=[33], return_contacts=True) # 获取token表示（每个氨基酸的embedding） token_representations = results["representations"][33] # 获取序列级表示（整个蛋白质的embedding） sequence_representations = [] for i, tokens_len in enumerate(batch_lens): # 移除特殊token（开始和结束） seq_repr = token_representations[i, 1 : tokens_len - 1].mean(0) sequence_representations.append(seq_repr) print(f"Token representation shape: {token_representations.shape}") print(f"Sequence representation shape: {sequence_representations[0].shape}") 高级用法：注意力权重和接触预测 # 获取注意力权重和接触预测 with torch.no_grad(): results = model(batch_tokens, repr_layers=[33], return_contacts=True) # 接触预测（用于蛋白质结构预测） contacts = results["contacts"] print(f"Contacts shape: {contacts.shape}") # 注意力权重 attentions = results["attentions"] print(f"Attention shape: {attentions.shape}") 1.2 ESM-C (ESM Cambrian) 模型简介 ESM-C是ESM3模型家族中专注于表示学习的平行模型[2]，相比ESM-2在相同参数量下提供更高效的性能和更低的内存消耗。ESM-C设计为ESM-2的直接替代品，具有重大性能优势。性能对比 ESM-C参数量对应ESM-2参数量 ESM-C优势 300M 650M 更低内存消耗，更快推理 600M 3B 高效达到甚至超越更大规模ESM-2性能 6B - 性能远超最佳ESM-2模型安装和使用 pip install esm 方法一：使用ESM SDK API（推荐） from esm.sdk.api import ESMProtein, LogitsConfig from esm.models.esmc import ESMC # 创建蛋白质对象 protein = ESMProtein(sequence="MKTVRQERLKSIVRILERSKEPVSGAQLAEELSVSRQVIVQDIAYLRSLGYNIVATPRGYVLAGG") # 加载模型（如果遇到tokenizer错误，使用方法二） try: client = ESMC.from_pretrained("esmc_600m").to("cuda") # 或 "cpu" # 编码蛋白质 protein_tensor = client.encode(protein) # 获取logits和embeddings logits_output = client.logits( protein_tensor, LogitsConfig(sequence=True, return_embeddings=True) ) print(f"Logits shape: {logits_output.logits.sequence.shape}") print(f"Embeddings shape: {logits_output.embeddings.shape}") # 提取序列级表示 sequence_embedding = logits_output.embeddings.mean(dim=1) # 平均池化 print(f"Sequence embedding shape: {sequence_embedding.shape}") except AttributeError as e: print(f"ESM-C错误: {e}") print("请使用方法二或方法三") If you see ESM-C错误: property 'cls_token' of 'EsmSequenceTokenizer' object has no setter please do this according to https://github.com/evolutionaryscale/esm/issues/214 pip install esm==3.1.1 The output is like Logits shape: torch.Size([1, 67, 64]) Embeddings shape: torch.Size([1, 67, 1152]) Sequence embedding shape: torch.Size([1, 1152]) 方法二：使用远程API（需要注册） from esm.sdk.forge import ESM3ForgeInferenceClient from esm.sdk.api import ESMProtein, LogitsConfig # 需要先在 https://forge.evolutionaryscale.ai 注册获取token forge_client = ESM3ForgeInferenceClient( model="esmc-6b-2024-12", url="https://forge.evolutionaryscale.ai", token="<your_forge_token>" ) protein = ESMProtein(sequence="MKTVRQERLKSIVRILERSKEPVSGAQLAEELSVSRQVIVQDIAYLRSLGYNIVATPRGYVLAGG") protein_tensor = forge_client.encode(protein) logits_output = forge_client.logits( protein_tensor, LogitsConfig(sequence=True, return_embeddings=True) ) print(f"Remote embeddings shape: {logits_output.embeddings.shape}") 1.3 CARP 模型简介 CARP（Contrastive Autoregressive Protein model）是微软开发的蛋白质语言模型[3]，采用对比学习和自回归训练目标，在蛋白质序列建模方面表现优异。安装和使用在线安装： pip install git+https://github.com/microsoft/protein-sequence-models.git 离线安装：下载仓库：https://github.com/microsoft/protein-sequence-models 解压并安装： cd /path/to/protein-sequence-models pip install . 代码实现 from sequence_models.pretrained import load_model_and_alphabet # 加载模型和序列处理器 model, collater = load_model_and_alphabet('carp_640M') # 准备序列数据（注意：需要嵌套列表格式） seqs = [['MDREQ'], ['MGTRRLLP'], ['MKTVRQERLKSIVRILERSKEPVSGAQLAEELSVSRQVIVQDIAYLRSLGYNIVATPRGYVLAGG']] # 将序列转换为模型输入格式 x = collater(seqs)[0] # (n, max_len) # 获取表示（第56层的表示） with torch.no_grad(): rep = model(x)['representations'][56] # (n, max_len, d_model) print(f"Input shape: {x.shape}") print(f"Representation shape: {rep.shape}") # 获取序列级表示（平均池化） sequence_repr = rep.mean(dim=1) print(f"Sequence representation shape: {sequence_repr.shape}") 1.4 ProtT5 模型简介 ProtT5是基于T5架构的蛋白质语言模型[4]，采用编码器-解码器结构，在大规模蛋白质数据上预训练，支持多种下游任务。从本地路径加载模型 import torch import re from transformers import T5Tokenizer, T5EncoderModel # 设备配置 device = torch.device('cuda:0' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') print(f"Using device: {device}") # 本地模型路径（如果已下载） tokenizer_path = '/your/path/to/prot_t5_xl_half_uniref50-enc/' # 加载tokenizer和模型 try: tokenizer = T5Tokenizer.from_pretrained(tokenizer_path, do_lower_case=False) print(f"Tokenizer loaded from local path: {tokenizer_path}") except OSError: # 如果本地路径不存在，从HuggingFace下载 tokenizer = T5Tokenizer.from_pretrained('Rostlab/prot_t5_xl_half_uniref50-enc', do_lower_case=False) print("Tokenizer loaded from HuggingFace") # 加载模型 model = T5EncoderModel.from_pretrained("Rostlab/prot_t5_xl_half_uniref50-enc").to(device) # 示例蛋白质序列 sequence_examples = ["PRTEINO", "SEQWENCE"] # 预处理：替换稀有氨基酸，添加空格 sequence_examples = [" ".join(list(re.sub(r"[UZOB]", "X", sequence))) for sequence in sequence_examples] # Tokenization ids = tokenizer(sequence_examples, add_special_tokens=True, padding="longest", return_tensors="pt") input_ids = ids['input_ids'].to(device) attention_mask = ids['attention_mask'].to(device) # 生成embeddings with torch.no_grad(): embedding_repr = model(input_ids=input_ids, attention_mask=attention_mask) # 提取每个序列的残基embeddings emb_0 = embedding_repr.last_hidden_state[0, :7] # 第一个序列 emb_1 = embedding_repr.last_hidden_state[1, :8] # 第二个序列 print("Shape of embedding for sequence 1:", emb_0.shape) print("Shape of embedding for sequence 2:", emb_1.shape) print("Protein embeddings generated successfully!") 1.5 Ankh 模型简介 Ankh是专门为阿拉伯语蛋白质序列优化的多语言蛋白质模型[5]，基于T5架构，支持多种语言和蛋白质表示任务。实现代码 from transformers import AutoTokenizer, AutoModelForSeq2SeqLM import torch # 本地模型路径 local_model_path = "/your/path/to/ankh-large/" # 加载tokenizer和模型 tokenizer = AutoTokenizer.from_pretrained(local_model_path) model = AutoModelForSeq2SeqLM.from_pretrained(local_model_path) # 示例序列 sequence_examples = ["MKTVRQERLKSIVRILERSKEPVSGAQLAEELSVSRQVIVQDIAYLRSLGYNIVATPRGYVLAGG"] inputs = tokenizer(sequence_examples, return_tensors="pt", padding=True) # 设备配置 device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') model = model.to(device) inputs = {key: value.to(device) for key, value in inputs.items()} # 生成编码器embeddings with torch.no_grad(): encoder_outputs = model.encoder(**inputs) embeddings = encoder_outputs.last_hidden_state # 提取有效序列的embeddings（移除padding） emb_0 = embeddings[0, :inputs['attention_mask'][0].sum()] print("Shape of encoder embeddings for sequence 1:", emb_0.shape) print("Model loaded successfully from:", local_model_path) 二、肽语言模型 2.1 PepBERT 模型简介 PepBERT是专门为肽序列设计的BERT模型[6]，针对短肽序列进行优化，在肽-蛋白质相互作用预测等任务中表现优异。模型特点专门针对肽序列（通常长度较短）基于BERT架构，采用掩码语言建模在UniParc数据库的大规模肽序列上预训练输出维度：320 安装和使用 import os import torch import importlib.util from tokenizers import Tokenizer # 设置环境变量 os.environ['TORCH_HOME'] = '/home/gxf1212/data/local-programs/model' os.environ['HF_HOME'] = '/home/gxf1212/data/local-programs/hf_model' # 本地模型路径 snapshot_path = "/home/gxf1212/data/local-programs/hf_model/hub/models--dzjxzyd--PepBERT-large-UniParc/snapshots/7b0cbb2f925d05c9fca42c63c1712f94200fdb41" def load_module_from_local(file_path): """从本地文件加载Python模块""" module_name = os.path.splitext(os.path.basename(file_path))[0] spec = importlib.util.spec_from_file_location(module_name, file_path) module = importlib.util.module_from_spec(spec) spec.loader.exec_module(module) return module # 1) 动态加载模型配置 model_module = load_module_from_local(os.path.join(snapshot_path, "model.py")) config_module = load_module_from_local(os.path.join(snapshot_path, "config.py")) build_transformer = model_module.build_transformer get_config = config_module.get_config # 2) 加载tokenizer tokenizer_path = os.path.join(snapshot_path, "tokenizer.json") tokenizer = Tokenizer.from_file(tokenizer_path) # 3) 加载模型权重 weights_path = os.path.join(snapshot_path, "tmodel_17.pt") # 4) 初始化模型 device = "cuda" if torch.cuda.is_available() else "mps" if torch.backends.mps.is_built() else "cpu" config = get_config() model = build_transformer( src_vocab_size=tokenizer.get_vocab_size(), src_seq_len=config["seq_len"], d_model=config["d_model"] ) # 加载预训练权重 state = torch.load(weights_path, map_location=torch.device(device)) model.load_state_dict(state["model_state_dict"]) model.eval() # 5) 生成embeddings def get_peptide_embedding(sequence): """生成肽序列的embedding""" # 添加特殊token [SOS] 和 [EOS] encoded_ids = ( [tokenizer.token_to_id("[SOS]")] + tokenizer.encode(sequence).ids + [tokenizer.token_to_id("[EOS]")] ) input_ids = torch.tensor([encoded_ids], dtype=torch.int64) with torch.no_grad(): # 创建注意力掩码 encoder_mask = torch.ones((1, 1, 1, input_ids.size(1)), dtype=torch.int64) # 前向传播获取token embeddings emb = model.encode(input_ids, encoder_mask) # 移除特殊token的embeddings emb_no_special = emb[:, 1:-1, :] # 平均池化获取序列级表示 emb_avg = emb_no_special.mean(dim=1) return emb_avg # 使用示例 sequence = "KRKGFLGI" embedding = get_peptide_embedding(sequence) print("Shape of peptide embedding:", embedding.shape) # (1, 320) print("Peptide embedding generated successfully!") 三、小分子语言模型 3.1 ChemBERTa系列模型简介 ChemBERTa是首个大规模的分子BERT模型[7]，在7700万PubChem分子上预训练，采用掩码语言建模目标，为分子性质预测提供强大的预训练表示。主要版本 ChemBERTa-77M-MLM: 在77M分子上用掩码语言建模预训练 ChemBERTa-2: 改进版本，支持多任务预训练参数量: 约12M-77M参数安装和使用 # 安装依赖 pip install transformers torch rdkit from transformers import AutoTokenizer, AutoModel import torch from rdkit import Chem # 加载预训练模型 model_name = "DeepChem/ChemBERTa-77M-MLM" tokenizer = AutoTokenizer.from_pretrained(model_name) model = AutoModel.from_pretrained(model_name) # 设备配置 device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') model = model.to(device) def get_molecular_embedding(smiles_list): """获取分子的ChemBERTa embedding""" # Tokenization inputs = tokenizer(smiles_list, return_tensors="pt", padding=True, truncation=True, max_length=512) inputs = {key: value.to(device) for key, value in inputs.items()} # 前向传播 with torch.no_grad(): outputs = model(**inputs) # 使用[CLS] token的表示作为分子级表示 molecular_embeddings = outputs.last_hidden_state[:, 0, :] # [CLS] token # 或者使用平均池化 # molecular_embeddings = outputs.last_hidden_state.mean(dim=1) return molecular_embeddings # 使用示例 smiles_examples = [ "CCO", # 乙醇 "CC(=O)O", # 乙酸 "c1ccccc1", # 苯 "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C" # 咖啡因 ] # 验证SMILES有效性 valid_smiles = [] for smi in smiles_examples: mol = Chem.MolFromSmiles(smi) if mol is not None: valid_smiles.append(smi) else: print(f"Invalid SMILES: {smi}") # 生成embeddings embeddings = get_molecular_embedding(valid_smiles) print(f"Generated embeddings shape: {embeddings.shape}") print(f"Embedding dimension: {embeddings.shape[1]}") # 单个分子的embedding single_embedding = get_molecular_embedding(["CCO"]) print(f"Single molecule embedding shape: {single_embedding.shape}") 高级用法：微调ChemBERTa from transformers import AutoTokenizer, AutoModelForSequenceClassification, TrainingArguments, Trainer import torch.nn as nn # 加载用于分类任务的模型 model = AutoModelForSequenceClassification.from_pretrained( "DeepChem/ChemBERTa-77M-MLM", num_labels=2 # 二分类任务 ) # 准备数据集和训练参数 class MolecularDataset(torch.utils.data.Dataset): def __init__(self, smiles_list, labels, tokenizer, max_length=512): self.smiles_list = smiles_list self.labels = labels self.tokenizer = tokenizer self.max_length = max_length def __len__(self): return len(self.smiles_list) def __getitem__(self, idx): smiles = self.smiles_list[idx] label = self.labels[idx] encoding = self.tokenizer( smiles, truncation=True, padding='max_length', max_length=self.max_length, return_tensors='pt' ) return { 'input_ids': encoding['input_ids'].flatten(), 'attention_mask': encoding['attention_mask'].flatten(), 'labels': torch.tensor(label, dtype=torch.long) } # 微调代码示例（需要准备训练数据） # training_args = TrainingArguments( # output_dir='./results', # num_train_epochs=3, # per_device_train_batch_size=16, # per_device_eval_batch_size=64, # warmup_steps=500, # weight_decay=0.01, # logging_dir='./logs', # ) 3.2 MolFormer系列模型简介 MolFormer是IBM开发的大规模化学语言模型[8]，在11亿分子上预训练，采用线性注意力机制和旋转位置编码，在多个分子性质预测任务上达到SOTA性能。模型特点预训练数据: 11亿分子（PubChem + ZINC）架构: 线性注意力Transformer + 旋转位置编码高效性: 线性时间复杂度，支持长序列性能: 在多个基准数据集上超越GNN模型安装和使用 git clone https://github.com/IBM/molformer.git cd molformer pip install -e . import torch from molformer.models import MolFormer from molformer.tokenizer import MolTranBertTokenizer # 加载预训练模型和tokenizer model_path = "ibm/MoLFormer-XL-both-10pct" # HuggingFace模型路径 tokenizer = MolTranBertTokenizer.from_pretrained(model_path) model = MolFormer.from_pretrained(model_path) # 设备配置 device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') model = model.to(device) model.eval() def get_molformer_embedding(smiles_list, max_length=512): """获取MolFormer分子embedding""" # Tokenization encoded = tokenizer( smiles_list, padding=True, truncation=True, max_length=max_length, return_tensors="pt" ) # 移动到设备 input_ids = encoded['input_ids'].to(device) attention_mask = encoded['attention_mask'].to(device) # 前向传播 with torch.no_grad(): outputs = model(input_ids=input_ids, attention_mask=attention_mask) # 使用最后一层的隐藏状态 hidden_states = outputs.last_hidden_state # 计算分子级表示（掩码平均池化） mask_expanded = attention_mask.unsqueeze(-1).expand(hidden_states.size()).float() sum_embeddings = torch.sum(hidden_states * mask_expanded, 1) sum_mask = torch.clamp(mask_expanded.sum(1), min=1e-9) molecular_embeddings = sum_embeddings / sum_mask return molecular_embeddings # 使用示例 smiles_examples = [ "CCO", "CC(=O)O", "c1ccccc1", "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C" ] embeddings = get_molformer_embedding(smiles_examples) print(f"MolFormer embeddings shape: {embeddings.shape}") print(f"Embedding dimension: {embeddings.shape[1]}") MolFormer-XL超大规模版本 # 对于MolFormer-XL（需要更多内存） model_xl_path = "ibm/MoLFormer-XL-both-10pct" tokenizer_xl = MolTranBertTokenizer.from_pretrained(model_xl_path) model_xl = MolFormer.from_pretrained(model_xl_path) # 使用混合精度以节省内存 model_xl = model_xl.half().to(device) # 使用半精度 # 对于大批量处理，建议分批处理 def batch_process_molecules(smiles_list, batch_size=32): """分批处理大量分子""" all_embeddings = [] for i in range(0, len(smiles_list), batch_size): batch = smiles_list[i:i+batch_size] embeddings = get_molformer_embedding(batch) all_embeddings.append(embeddings.cpu()) # 清理GPU缓存 torch.cuda.empty_cache() return torch.cat(all_embeddings, dim=0) 3.3 SMILES Transformer 模型简介 SMILES Transformer是首个专门为SMILES序列设计的Transformer模型[9]，采用自编码任务进行预训练，学习分子的潜在表示，适用于低数据量的药物发现任务。特点预训练任务: 自编码（去噪自编码器）数据: 170万ChEMBL分子（不超过100字符） SMILES增强: 使用SMILES枚举增加数据多样性应用: 低数据药物发现安装和使用 git clone https://github.com/DSPsleeporg/smiles-transformer.git cd smiles-transformer pip install -r requirements.txt import torch import torch.nn as nn from torch.nn import Transformer import numpy as np from rdkit import Chem class SMILESTransformer(nn.Module): """SMILES Transformer模型""" def __init__(self, vocab_size, d_model=512, nhead=8, num_layers=6, max_seq_len=100): super(SMILESTransformer, self).__init__() self.d_model = d_model self.embedding = nn.Embedding(vocab_size, d_model) self.pos_encoder = PositionalEncoding(d_model, max_seq_len) self.transformer = Transformer( d_model=d_model, nhead=nhead, num_encoder_layers=num_layers, num_decoder_layers=num_layers, dim_feedforward=2048, dropout=0.1 ) self.fc_out = nn.Linear(d_model, vocab_size) def forward(self, src, tgt=None, src_mask=None, tgt_mask=None): # 编码器 src_emb = self.pos_encoder(self.embedding(src) * np.sqrt(self.d_model)) if tgt is not None: # 训练模式（编码器-解码器） tgt_emb = self.pos_encoder(self.embedding(tgt) * np.sqrt(self.d_model)) output = self.transformer(src_emb, tgt_emb, src_mask=src_mask, tgt_mask=tgt_mask) return self.fc_out(output) else: # 推理模式（仅编码器） memory = self.transformer.encoder(src_emb, src_mask) return memory class PositionalEncoding(nn.Module): """位置编码""" def __init__(self, d_model, max_len=100): super(PositionalEncoding, self).__init__() pe = torch.zeros(max_len, d_model) position = torch.arange(0, max_len, dtype=torch.float).unsqueeze(1) div_term = torch.exp(torch.arange(0, d_model, 2).float() * (-np.log(10000.0) / d_model)) pe[:, 0::2] = torch.sin(position * div_term) pe[:, 1::2] = torch.cos(position * div_term) pe = pe.unsqueeze(0).transpose(0, 1) self.register_buffer('pe', pe) def forward(self, x): return x + self.pe[:x.size(0), :] class SMILESTokenizer: """SMILES分词器""" def __init__(self): # 基础SMILES字符集 self.chars = ['<PAD>', '<SOS>', '<EOS>', '<UNK>'] + list("()[]1234567890=+-#@CNOSPFIBrClcnos") self.char_to_idx = {char: idx for idx, char in enumerate(self.chars)} self.idx_to_char = {idx: char for char, idx in self.char_to_idx.items()} self.vocab_size = len(self.chars) def encode(self, smiles, max_length=100): """编码SMILES字符串""" tokens = ['<SOS>'] + list(smiles) + ['<EOS>'] indices = [self.char_to_idx.get(token, self.char_to_idx['<UNK>']) for token in tokens] # 填充或截断 if len(indices) < max_length: indices += [self.char_to_idx['<PAD>']] * (max_length - len(indices)) else: indices = indices[:max_length] return torch.tensor(indices, dtype=torch.long) def decode(self, indices): """解码回SMILES字符串""" chars = [self.idx_to_char[idx.item()] for idx in indices] # 移除特殊token chars = [c for c in chars if c not in ['<PAD>', '<SOS>', '<EOS>', '<UNK>']] return ''.join(chars) def get_smiles_embedding(smiles_list, model, tokenizer, device): """获取SMILES的分子embedding""" model.eval() embeddings = [] with torch.no_grad(): for smiles in smiles_list: # 编码SMILES encoded = tokenizer.encode(smiles).unsqueeze(0).to(device) # 获取编码器输出 encoder_output = model(encoded) # 平均池化获取分子级表示 # 忽略padding token mask = (encoded != tokenizer.char_to_idx['<PAD>']).float() pooled = (encoder_output * mask.unsqueeze(-1)).sum(dim=1) / mask.sum(dim=1, keepdim=True) embeddings.append(pooled) return torch.cat(embeddings, dim=0) # 使用示例 def demo_smiles_transformer(): """演示SMILES Transformer的使用""" # 初始化模型和分词器 tokenizer = SMILESTokenizer() model = SMILESTransformer(vocab_size=tokenizer.vocab_size) device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') model = model.to(device) # 示例SMILES smiles_examples = [ "CCO", "CC(=O)O", "c1ccccc1", "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C" ] # 验证SMILES valid_smiles = [] for smi in smiles_examples: if Chem.MolFromSmiles(smi) is not None: valid_smiles.append(smi) # 获取embeddings（注意：这里使用的是未训练的模型，仅用于演示） embeddings = get_smiles_embedding(valid_smiles, model, tokenizer, device) print(f"SMILES embeddings shape: {embeddings.shape}") return embeddings # 运行演示 # embeddings = demo_smiles_transformer() 3.4 SMILES-BERT 模型简介 SMILES-BERT是Wang等人开发的基于BERT的分子语言模型[10]，专门设计用于处理SMILES序列，采用掩码SMILES恢复任务进行大规模无监督预训练。该模型使用基于注意力机制的Transformer层，能够有效捕获分子序列中的长程依赖关系。模型特点半监督学习: 结合大规模无标签数据预训练和下游任务微调注意力机制: 基于Transformer的注意力机制捕获分子内原子关系可迁移性: 预训练模型可轻松迁移到不同的分子性质预测任务使用示例 # SMILES-BERT通常需要从源码安装或使用类似的实现 from transformers import AutoTokenizer, AutoModel import torch from rdkit import Chem def create_smiles_bert_embedding(smiles_list, model_name="DeepChem/ChemBERTa-77M-MLM"): """ 使用BERT-like模型生成SMILES embedding 注：这里使用ChemBERTa作为SMILES-BERT的替代实现 """ tokenizer = AutoTokenizer.from_pretrained(model_name) model = AutoModel.from_pretrained(model_name) device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') model = model.to(device) # 验证SMILES valid_smiles = [smi for smi in smiles_list if Chem.MolFromSmiles(smi) is not None] # Tokenization和编码 inputs = tokenizer(valid_smiles, return_tensors="pt", padding=True, truncation=True, max_length=512) inputs = {key: value.to(device) for key, value in inputs.items()} # 生成embeddings with torch.no_grad(): outputs = model(**inputs) # 使用[CLS] token表示或平均池化 embeddings = outputs.last_hidden_state.mean(dim=1) # 平均池化 return embeddings # 使用示例 smiles_examples = ["CCO", "CC(=O)O", "c1ccccc1", "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C"] embeddings = create_smiles_bert_embedding(smiles_examples) print(f"SMILES-BERT embeddings shape: {embeddings.shape}") 3.5 Smile-to-Bert 模型简介 Smile-to-Bert是最新发布的BERT架构模型[11]，专门预训练用于从SMILES表示预测113个分子描述符，将分子结构和理化性质信息整合到embeddings中。该模型在22个分子性质预测数据集上进行了评估，表现优异。模型特点多任务预训练: 同时预测113个RDKit计算的分子描述符理化性质感知: embeddings包含分子结构和理化性质信息最新技术: 2024年发布，代表最新的分子BERT技术使用示例 # Smile-to-Bert的概念实现 from transformers import BertModel, BertTokenizer import torch from rdkit import Chem class SmileToBert: """Smile-to-Bert模型的概念实现""" def __init__(self, model_path="smile-to-bert"): """ 初始化Smile-to-Bert模型注：实际使用需要从官方仓库获取预训练权重 """ # 这里使用通用BERT作为示例，实际应使用预训练的Smile-to-Bert权重 self.tokenizer = BertTokenizer.from_pretrained('bert-base-uncased') self.model = BertModel.from_pretrained('bert-base-uncased') # 添加分子特定的特殊token special_tokens = ['[MOL]', '[BOND]', '[RING]'] self.tokenizer.add_tokens(special_tokens) self.model.resize_token_embeddings(len(self.tokenizer)) self.device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') self.model.to(self.device) def preprocess_smiles(self, smiles): """预处理SMILES字符串""" # 在SMILES中添加空格以便tokenization processed = ' '.join(list(smiles)) return processed def get_molecular_embedding(self, smiles_list): """获取分子的embedding""" # 预处理SMILES processed_smiles = [self.preprocess_smiles(smi) for smi in smiles_list] # Tokenization inputs = self.tokenizer( processed_smiles, return_tensors="pt", padding=True, truncation=True, max_length=512 ) inputs = {key: value.to(self.device) for key, value in inputs.items()} # 获取embeddings with torch.no_grad(): outputs = self.model(**inputs) # 使用[CLS] token或平均池化 embeddings = outputs.last_hidden_state[:, 0, :] # [CLS] token return embeddings # 使用示例 def demo_smile_to_bert(): """演示Smile-to-Bert使用""" # 初始化模型 smile_bert = SmileToBert() # 示例SMILES smiles_examples = [ "CCO", # 乙醇 "CC(=O)O", # 乙酸 "c1ccccc1", # 苯 "CN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)C" # 咖啡因 ] # 验证SMILES有效性 valid_smiles = [] for smi in smiles_examples: if Chem.MolFromSmiles(smi) is not None: valid_smiles.append(smi) # 生成embeddings embeddings = smile_bert.get_molecular_embedding(valid_smiles) print(f"Smile-to-Bert embeddings shape: {embeddings.shape}") print("Note: 这是概念实现，实际使用需要官方预训练权重") return embeddings # 运行演示 # embeddings = demo_smile_to_bert() 3.6 MolBERT 模型简介 MolBERT是专门为化学领域定制的BERT模型[12]，针对处理SMILES字符串进行了优化，能够提取丰富的上下文分子表示。该模型在大规模化学语料库上预训练，特别适合分子相似性搜索和药物发现任务。模型特点化学特异性: 专门为化学SMILES数据定制双向上下文: 利用BERT的双向注意力机制迁移学习: 在小数据集上表现优异使用示例 import os import torch import yaml from typing import Sequence, Tuple, Union import numpy as np # 这里需要根据实际情况修改类的定义，为了代码完整，从原始文件中提取相关部分 class MolBertFeaturizer: def __init__( self, checkpoint_path: str, device: str = None, embedding_type: str = 'pooled', max_seq_len: int = None, permute: bool = False, ) -> None: super().__init__() self.checkpoint_path = checkpoint_path self.model_dir = os.path.dirname(os.path.dirname(checkpoint_path)) self.hparams_path = os.path.join(self.model_dir, 'hparams.yaml') self.device = device or 'cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu' self.embedding_type = embedding_type self.output_all = False if self.embedding_type in ['pooled'] else True self.max_seq_len = max_seq_len self.permute = permute # load config with open(self.hparams_path) as yaml_file: config_dict = yaml.load(yaml_file, Loader=yaml.FullLoader) # 假设这里有一个简单的 logger 实现，实际使用时需要导入 logging 模块 class SimpleLogger: def debug(self, msg): print(msg) logger = SimpleLogger() logger.debug('loaded model trained with hparams:') logger.debug(config_dict) # 这里假设 SmilesIndexFeaturizer 已经定义，为了简化，省略其实现 class SmilesIndexFeaturizer: @staticmethod def bert_smiles_index_featurizer(max_seq_len, permute): return None # load smiles index featurizer self.featurizer = self.load_featurizer(config_dict) # 这里假设 SmilesMolbertModel 已经定义，为了简化，省略其实现 class SmilesMolbertModel: def __init__(self, config): self.config = config def load_from_checkpoint(self, checkpoint_path, hparam_overrides): pass def load_state_dict(self, state_dict): pass def eval(self): pass def freeze(self): pass def to(self, device): return self # load model from types import SimpleNamespace self.config = SimpleNamespace(**config_dict) self.model = SmilesMolbertModel(self.config) self.model.load_from_checkpoint(self.checkpoint_path, hparam_overrides=self.model.__dict__) # HACK: manually load model weights since they don't seem to load from checkpoint (PL v.0.8.5) checkpoint = torch.load(self.checkpoint_path, map_location=lambda storage, loc: storage) self.model.load_state_dict(checkpoint['state_dict']) self.model.eval() self.model.freeze() self.model = self.model.to(self.device) if self.output_all: self.model.model.config.output_hidden_states = True def load_featurizer(self, config_dict): # load smiles index featurizer if self.max_seq_len is None: max_seq_len = config_dict.get('max_seq_length') # 假设这里有一个简单的 logger 实现，实际使用时需要导入 logging 模块 class SimpleLogger: def debug(self, msg): print(msg) logger = SimpleLogger() logger.debug('getting smiles index featurizer of length: ', max_seq_len) else: max_seq_len = self.max_seq_len return SmilesIndexFeaturizer.bert_smiles_index_featurizer(max_seq_len, permute=self.permute) @staticmethod def trim_batch(input_ids, valid): # trim input horizontally if there is at least 1 valid data point if any(valid): _, cols = np.where(input_ids[valid] != 0) # else trim input down to 1 column (avoids empty batch error) else: cols = np.array([0]) max_idx: int = int(cols.max().item() + 1) input_ids = input_ids[:, :max_idx] return input_ids def transform(self, molecules: Sequence[Any]) -> Tuple[Union[Dict, np.ndarray], np.ndarray]: # 这里假设 self.featurizer.transform 已经实现 input_ids, valid = self.featurizer.transform(molecules) input_ids = self.trim_batch(input_ids, valid) token_type_ids = np.zeros_like(input_ids, dtype=np.long) attention_mask = np.zeros_like(input_ids, dtype=np.long) attention_mask[input_ids != 0] = 1 input_ids = torch.tensor(input_ids, dtype=torch.long, device=self.device) token_type_ids = torch.tensor(token_type_ids, dtype=torch.long, device=self.device) attention_mask = torch.tensor(attention_mask, dtype=torch.long, device=self.device) with torch.no_grad(): # 这里假设 self.model.model.bert 已经实现 outputs = self.model.model.bert( input_ids=input_ids, token_type_ids=token_type_ids, attention_mask=attention_mask ) if self.output_all: sequence_output, pooled_output, hidden = outputs else: sequence_output, pooled_output = outputs # set invalid outputs to 0s valid_tensor = torch.tensor( valid, dtype=sequence_output.dtype, device=sequence_output.device, requires_grad=False ) pooled_output = pooled_output * valid_tensor[:, None] # concatenate and sum last 4 layers if self.embedding_type == 'average-sum-4': sequence_out = torch.sum(torch.stack(hidden[-4:]), dim=0) # B x L x H # concatenate and sum last 2 layers elif self.embedding_type == 'average-sum-2': sequence_out = torch.sum(torch.stack(hidden[-2:]), dim=0) # B x L x H # concatenate last four hidden layer elif self.embedding_type == 'average-cat-4': sequence_out = torch.cat(hidden[-4:], dim=-1) # B x L x 4*H # concatenate last two hidden layer elif self.embedding_type == 'average-cat-2': sequence_out = torch.cat(hidden[-2:], dim=-1) # B x L x 2*H # only last layer - same as default sequence output elif self.embedding_type == 'average-1': sequence_out = hidden[-1] # B x L x H # only penultimate layer elif self.embedding_type == 'average-2': sequence_out = hidden[-2] # B x L x H # only 3rd to last layer elif self.embedding_type == 'average-3': sequence_out = hidden[-3] # B x L x H # only 4th to last layer elif self.embedding_type == 'average-4': sequence_out = hidden[-4] # B x L x H # defaults to last hidden layer else: sequence_out = sequence_output # B x L x H sequence_out = sequence_out * valid_tensor[:, None, None] sequence_out = sequence_out.detach().cpu().numpy() pooled_output = pooled_output.detach().cpu().numpy() if self.embedding_type == 'pooled': out = pooled_output elif self.embedding_type == 'average-1-cat-pooled': sequence_out = np.mean(sequence_out, axis=1) out = np.concatenate([sequence_out, pooled_output], axis=-1) elif self.embedding_type.startswith('average'): out = np.mean(sequence_out, axis=1) else: out = dict(sequence_output=sequence_out, pooled_output=pooled_output) return out, valid # 示例使用 if __name__ == "__main__": # 从 README 中获取预训练模型的下载链接 checkpoint_path = 'path/to/your/downloaded/checkpoint.ckpt' featurizer = MolBertFeaturizer(checkpoint_path=checkpoint_path) # 示例分子的 SMILES 字符串 smiles_list = ['CCO', 'CCN'] features, valid = featurizer.transform(smiles_list) print("Features:", features) print("Valid:", valid) 3.7 通用大语言模型在分子数据上的应用 LLaMA和GPT在SMILES上的应用最近的研究表明，通用大语言模型如LLaMA和GPT在处理SMILES字符串方面表现出了惊人的能力[13]。这些模型虽然没有专门为化学领域设计，但其强大的语言理解能力使其能够有效处理分子表示。性能对比 LLaMA: 在分子性质预测和药物-药物相互作用预测中表现优于GPT GPT: 虽然性能略逊于LLaMA，但仍能产生有意义的分子表示与专用模型对比: LLaMA在某些任务上可与专门的分子预训练模型相媲美使用示例 # 使用HuggingFace接口调用通用大语言模型 from transformers import LlamaTokenizer, LlamaModel, GPT2Tokenizer, GPT2Model import torch from rdkit import Chem class UniversalLLMForMolecules: """通用大语言模型用于分子表示学习""" def __init__(self, model_type='llama', model_name=None): """ 初始化通用LLM 参数: model_type: 'llama' 或 'gpt2' model_name: 具体模型名称 """ if model_type == 'llama': # 注意：需要申请LLaMA访问权限 model_name = model_name or "meta-llama/Llama-2-7b-hf" self.tokenizer = LlamaTokenizer.from_pretrained(model_name) self.model = LlamaModel.from_pretrained(model_name) elif model_type == 'gpt2': model_name = model_name or "gpt2" self.tokenizer = GPT2Tokenizer.from_pretrained(model_name) self.model = GPT2Model.from_pretrained(model_name) # GPT2需要设置pad_token self.tokenizer.pad_token = self.tokenizer.eos_token else: raise ValueError(f"Unsupported model type: {model_type}") self.device = torch.device('cuda' if torch.cuda.is_available() else 'cpu') self.model.to(self.device) self.model.eval() def get_molecular_embeddings(self, smiles_list): """使用通用LLM获取分子embeddings""" # 验证SMILES valid_smiles = [] for smi in smiles_list: mol = Chem.MolFromSmiles(smi) if mol is not None: valid_smiles.append(smi) # 为SMILES添加描述性前缀以提高理解 prompted_smiles = [f"Molecule with SMILES: {smi}" for smi in valid_smiles] # Tokenization inputs = self.tokenizer( prompted_smiles, return_tensors="pt", padding=True, truncation=True, max_length=512 ) inputs = {key: value.to(self.device) for key, value in inputs.items()} # 生成embeddings with torch.no_grad(): outputs = self.model(**inputs) hidden_states = outputs.last_hidden_state # 使用平均池化获取序列级表示 attention_mask = inputs['attention_mask'].unsqueeze(-1) masked_embeddings = hidden_states * attention_mask embeddings = masked_embeddings.sum(dim=1) / attention_mask.sum(dim=1) return embeddings # 使用示例（需要相应的模型访问权限） def demo_universal_llm(): """演示通用LLM在分子数据上的应用""" try: # 使用GPT-2（更容易获取） llm = UniversalLLMForMolecules(model_type='gpt2', model_name='gpt2') smiles_examples = ["CCO", "CC(=O)O", "c1ccccc1"] embeddings = llm.get_molecular_embeddings(smiles_examples) print(f"Universal LLM embeddings shape: {embeddings.shape}") print("注意：通用LLM可能需要更多的提示工程以获得最佳性能") except Exception as e: print(f"Error loading universal LLM: {e}") print("请确保已安装相应的模型和权限") # demo_universal_llm() 四、模型对比与选择指南 4.1 主要模型对比表类别模型参数量输出维度预训练数据规模主要优势适用场景蛋白质 ESM-2 8M-15B 320-5120 250M序列进化信息丰富，多规模选择蛋白质结构预测、功能注释 ESM-C 300M-6B 1152 >1B序列更高效率，更强性能大规模蛋白质分析 CARP 640M 1280 ~1.7M序列对比学习，自回归建模蛋白质生成、设计 ProtT5 ~3B 1024 45M序列 T5架构，编码器-解码器多任务蛋白质预测 Ankh ~3B 1536 多语言数据多语言支持跨语言蛋白质研究肽 PepBERT ~300M 320 UniParc肽序列专门优化短肽肽-蛋白质相互作用小分子 ChemBERTa 12M-77M 384-768 77M分子首个分子BERT，成熟生态分子性质预测 MolFormer 47M 512-768 1.1B分子线性注意力，处理长序列大规模分子筛选 SMILES Transformer ~10M 512 1.7M分子自编码，低数据优化小数据集药物发现 SMILES-BERT ~12M 768 大规模SMILES 掩码语言建模，半监督分子性质预测 Smile-to-Bert ~110M 768 PubChem+113描述符多任务预训练，理化性质感知综合分子性质预测 MolBERT ~12M 768 化学语料库化学特异性，双向上下文分子相似性搜索 LLaMA (分子) 7B+ 4096+ 通用+SMILES 强大语言理解，泛化能力复杂分子推理任务 GPT (分子) 175B+ 12288+ 通用+SMILES 生成能力强，对话式交互分子生成和解释 4.2 性能与效率对比计算资源需求模型类别内存需求推理速度训练复杂度 GPU要求 ESM-2 (650M) ~3GB 中等高 V100/A100推荐 ESM-C (600M) ~2.5GB 快中等 GTX 1080Ti可用 ChemBERTa ~500MB 快低 GTX 1060可用 MolFormer ~1GB 快中等 RTX 2080可用 SMILES-BERT ~500MB 快中等 GTX 1060可用 Smile-to-Bert ~1GB 中等中等 RTX 2080可用 MolBERT ~500MB 快低 GTX 1060可用 LLaMA (7B) ~14GB 慢极高 A100推荐 GPT (175B) >350GB 极慢极高多卡A100 准确性表现蛋白质任务结构预测: ESM-2 > ESM-C > ProtT5 功能预测: ESM-C ≥ ESM-2 > CARP 肽相互作用: PepBERT > 通用蛋白质模型分子性质预测通用性能: MolFormer > Smile-to-Bert > ChemBERTa-2 > ChemBERTa 小数据集: SMILES Transformer > SMILES-BERT > 大模型多任务学习: Smile-to-Bert > MolBERT > ChemBERTa 理化性质: Smile-to-Bert > 传统描述符方法通用推理: LLaMA > GPT > 专用模型（在某些复杂任务上） 4.3 选择建议根据应用场景选择蛋白质研究结构生物学: ESM-2 (t33或更大) 大规模分析: ESM-C (600M) 蛋白质设计: CARP 多任务预测: ProtT5 小分子研究药物发现: MolFormer或Smile-to-Bert 新药研发: ChemBERTa-2或MolBERT 分子生成: 结合GPT/LLaMA的方法概念验证: ChemBERTa或SMILES Transformer 理化性质预测: Smile-to-Bert（专门优化）肽研究肽-蛋白质相互作用: PepBERT 抗菌肽设计: PepBERT + 微调根据资源条件选择高性能计算环境推荐: ESM-2大模型、MolFormer-XL、LLaMA/GPT分子应用优势: 最佳性能，支持复杂推理标准工作站推荐: ESM-C、ChemBERTa、MolFormer标准版、Smile-to-Bert 平衡性能与资源需求资源受限环境推荐: ESM-2小模型、SMILES Transformer、SMILES-BERT 确保基本功能根据数据特点选择大规模数据使用预训练大模型: MolFormer、ESM-C、LLaMA/GPT 利用规模优势小规模数据使用专门优化的模型: SMILES Transformer、PepBERT、SMILES-BERT 或使用预训练+微调特定领域理化性质预测: Smile-to-Bert 短肽: PepBERT 分子生成: GPT/LLaMA方法化学推理: 通用大语言模型五、最佳实践与技巧 5.1 模型选择策略原型阶段: 使用小模型快速验证想法性能优化: 逐步升级到大模型生产部署: 平衡性能与资源需求特殊需求: 选择专门优化的模型 5.2 优化技巧内存优化 # 使用混合精度 model = model.half() # 梯度检查点 model.gradient_checkpointing_enable() # 批处理优化 def batch_inference(data, model, batch_size=32): results = [] for i in range(0, len(data), batch_size): batch = data[i:i+batch_size] with torch.no_grad(): result = model(batch) results.append(result.cpu()) torch.cuda.empty_cache() return torch.cat(results) 速度优化 # 模型编译（PyTorch 2.0+） model = torch.compile(model) # TensorRT优化（NVIDIA GPU） import torch_tensorrt optimized_model = torch_tensorrt.compile(model) 5.3 实用工具函数 def standardize_molecular_input(smiles_list): """标准化分子输入""" from rdkit import Chem standardized = [] for smi in smiles_list: mol = Chem.MolFromSmiles(smi) if mol is not None: # 标准化SMILES canonical_smi = Chem.MolToSmiles(mol, canonical=True) standardized.append(canonical_smi) else: print(f"Invalid SMILES: {smi}") return standardized def validate_protein_sequence(sequence): """验证蛋白质序列""" valid_amino_acids = set('ACDEFGHIKLMNPQRSTVWY') return all(aa in valid_amino_acids for aa in sequence.upper()) def estimate_memory_usage(model_name, batch_size, sequence_length): """估算内存使用量""" memory_map = { 'esm2_t33_650M': lambda b, l: b * l * 1280 * 4 * 1e-9 + 2.5, 'chemberta': lambda b, l: b * l * 768 * 4 * 1e-9 + 0.5, 'molformer': lambda b, l: b * l * 768 * 4 * 1e-9 + 1.0, } if model_name in memory_map: estimated_gb = memory_map[model_name](batch_size, sequence_length) return f"Estimated memory usage: {estimated_gb:.2f} GB" else: return "Memory estimation not available for this model" 参考文献 [1] Lin Z, et al. Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model. Science. 2023;379(6637):1123-1130. [2] EvolutionaryScale. ESM Cambrian: Focused on creating representations of proteins. 2024. Available: https://github.com/evolutionaryscale/esm [3] Rao R, et al. MSA Transformer. In: International Conference on Machine Learning. 2021:8844-8856. [4] Elnaggar A, et al. ProtTrans: towards cracking the language of Life’s code through self-supervised deep learning and high performance computing. IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence. 2021;44(10):7112-7127. [5] ElNaggar A, et al. Ankh: Optimized protein language model unlocks general-purpose modelling. 2023. Available: https://huggingface.co/ElnaggarLab/ankh-large [6] Zhang H, et al. PepBERT: A BERT-based model for peptide representation learning. 2023. Available: https://github.com/dzjxzyd/PepBERT-large [7] Chithrananda S, Grand G, Ramsundar B. ChemBERTa: Large-scale self-supervised pretraining for molecular property prediction. arXiv preprint arXiv:2010.09885. 2020. [8] Ross J, et al. Large-scale chemical language representations capture molecular structure and properties. Nature Machine Intelligence. 2022;4(12):1256-1264. [9] Honda S, Shi S, Ueda HR. SMILES transformer: Pre-trained molecular fingerprint for low data drug discovery. 2019. Available: https://github.com/DSPsleeporg/smiles-transformer [10] Wang S, Guo Y, Wang Y, Sun H, Huang J. SMILES-BERT: Large scale unsupervised pre-training for molecular property prediction. Proceedings of the 10th ACM International Conference on Bioinformatics, Computational Biology and Health Informatics. 2019:429-436. [11] Barranco-Altirriba M, Würf V, Manzini E, Pauling JK, Perera-Lluna A. Smile-to-Bert: A BERT architecture trained for physicochemical properties prediction and SMILES embeddings generation. bioRxiv. 2024. doi:10.1101/2024.10.31.621293. [12] MolBERT: A BERT-based model for molecular representation learning. GitHub. Available: https://github.com/BenevolentAI/MolBERT [13] Al-Ghamdi A, et al. Can large language models understand molecules? BMC Bioinformatics. 2024;25:347. [14] Molecular Transformer. Schwaller P, et al. Molecular transformer: a model for uncertainty-calibrated chemical reaction prediction. ACS Central Science. 2019;5(9):1572-1583. [15] ST-KD. Li S, et al. Stepping back to SMILES transformers for fast molecular representation inference. 2021. Available: https://openreview.net/forum?id=CyKQiiCPBEv
Machine Learning & AI · 2025-06-15

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