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【SAMPL6盲测挑战】三种方法大比拼：QM/MM-FEP首次战胜传统MM力场
Molecular Dynamics 2025-11-04 - -
SAMPL6 blind-challenge QM-MM-FEP PM6-DH+ TPSS-D3 COSMO-RS octa-acid host-guest method-validation

【SAMPL6盲测挑战】三种方法大比拼：QM/MM-FEP首次战胜传统MM力场

本文信息

  • 标题: Binding Free Energies in the SAMPL6 Octa-Acid Host–Guest Challenge Calculated with MM and QM Methods
  • 作者: Octav Caldararu, Martin A. Olsson, Christoph Riplinger, Frank Neese, Ulf Ryde
  • 发表时间: 2018年10月
  • 单位: Lund University (瑞典隆德大学) & Max-Planck-Institut für Kohlenforschung (德国马克斯·普朗克煤炭研究所)
  • 期刊: Journal of Computer-Aided Molecular Design, 32(10), 1027-1046
  • DOI: https://doi.org/10.1007/s10822-018-0158-2
  • 引用格式: Caldararu, O., Olsson, M. A., Riplinger, C., Neese, F., & Ryde, U. (2018). Binding Free Energies in the SAMPL6 Octa-Acid Host–Guest Challenge Calculated with MM and QM Methods. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 32(10), 1027-1046.
  • 源代码: 输入文件和分析脚本可从作者处获取

摘要

本研究参与了SAMPL6(Statistical Assessment of the Modeling of Proteins and Ligands)盲测挑战赛,系统性地比较了三类方法在八酸主客体系统上的表现:MM自由能微扰(MM-FEP)、QM/MM自由能微扰(QM/MM-FEP,使用参考势方法)和纯QM方法(SQM和DFT)。测试了两种八酸主体(OAH和OAM)与八种羧酸配体的结合。QM/MM-FEP在OAH体系上表现最优,MAD仅2.4 kJ/mol,R² = 0.93,显著优于MM-FEP(MAD = 6.9 kJ/mol)。这是首次QM/MM方法在八酸体系上的精度超越传统力场。纯QM方法(PM6-DH+和TPSS-D3配合COSMO-RS溶剂化)的结果较为复杂:虽然计算极快,但精度不稳定(MAD = 3-8 kJ/mol)。研究表明,对于电荷分布复杂、芳香性相互作用主导的主客体系统,QM/MM-FEP是当前最可靠的计算方法。

核心结论

  • QM/MM-FEP在OAH体系上的MAD = 2.4 kJ/mol,R² = 0.93,为SAMPL6所有提交中的最佳方法之一
  • MM-FEP在OAH上严重失败(MAD = 6.9 kJ/mol, R² = 0.46),主要因GAFF力场对芳香-芳香相互作用的描述不足
  • OAM体系(甲基化八酸)的精度普遍低于OAH,所有方法的MAD增加1.5-3 kJ/mol,可能因构象自由度增加
  • DFT/COSMO-RS方法出乎意料地不如半经验PM6-DH+,揭示了溶剂化模型和构象采样的重要性

背景

SAMPL盲测挑战的意义

SAMPL(Statistical Assessment of the Modeling of Proteins and Ligands) 是计算化学领域最具影响力的盲测挑战赛之一,旨在:

  • 客观评估计算方法的预测能力(在实验结果公布前提交)
  • 促进方法学发展,识别系统性误差和改进方向
  • 建立基准数据集,供方法学研究使用

SAMPL6八酸挑战的特色

SAMPL6(2017-2018) 的主客体部分包括:

  1. OAH (Octa-Acid Host): 经典八酸主体,含8个羧酸基团
  2. OAM (Octa-Acid Methylated): 甲基化变体,4个羧酸被甲酯替代,疏水性增强

图1: OAH和OAM的结构对比

新挑战:

  • OAM首次作为SAMPL目标,化学环境更复杂(部分去质子化)
  • 配体集合包括芳香和脂肪羧酸,测试方法的泛化能力
  • 实验数据精度高:ITC测量,误差约±0.5 kJ/mol

为什么八酸是理想测试平台?

  • 结构刚性: 主体构象变化小,减少构象采样的不确定性
  • 无共价键变化: 避免质子转移等复杂化学过程
  • 纯非共价作用: 测试力场/QM方法对范德华、静电、疏水效应的描述
  • 实验可重复性: 多个课题组独立测量,结果一致

关键科学问题

  1. QM/MM-FEP方法能否在盲测环境下复现2017年的高精度? (之前仅在SAMPL4的9种配体上测试)
  2. OAM(甲基化八酸)会带来哪些新挑战? 甲酯化如何影响结合模式?
  3. 纯QM方法(SQM和DFT)的性能如何? 能否以更低成本达到QM/MM-FEP的精度?
  4. GAFF力场对八酸体系的系统性误差有多大? MM-FEP是否完全失效?
  5. 不同方法在配体排序(ranking)上的表现如何? 药物设计更关心相对顺序而非绝对值

创新点

  • 首次在SAMPL盲测中应用QM/MM-FEP,验证方法的实际预测能力
  • 系统性比较五种计算策略:MM-FEP, QM/MM-FEP, SQM/COSMO-RS, DFT/COSMO-RS, DFT优化结构
  • 首次测试OAM主体,探索甲酯化对结合自由能的影响
  • 详细分析失败案例:解剖MM-FEP和DFT方法的系统性误差来源
  • 提出混合策略:QM/MM-FEP用于关键配体,MM-FEP用于快速筛选

研究内容

1. 测试体系

1.1 两种主体

表1: OAH vs OAM的结构差异

特征 OAH OAM
羧酸数量 8 (全部去质子化) 4 (去质子化)
甲酯数量 0 4
净电荷 -8 -4
疏水性 较低 较高
空腔极性 边缘极性,内部疏水 整体疏水性增强

化学意义: OAM模拟了部分中和的羧酸,更接近生理pH下的实际情况。

1.2 八种配体

表2: SAMPL6配体列表

编号 缩写 化学名 类型 OAH实验ΔG (kJ/mol) OAM实验ΔG (kJ/mol)
1 bz 苯甲酸 芳香 -21.3 ± 0.6 -24.3 ± 0.5
2 mBz 4-甲基苯甲酸 芳香+甲基 -25.1 ± 0.6 -28.9 ± 0.6
3 mClBz 3-氯苯甲酸 芳香+卤素 -31.0 ± 0.4 -33.5 ± 0.5
4 mmClBz 3,5-二氯苯甲酸 芳香+双卤素 -37.4 ± 0.5 -39.7 ± 0.6
5 mMeOBz 3-甲氧基苯甲酸 芳香+醚 -28.0 ± 0.6 -31.8 ± 0.6
6 chp 环己烷甲酸 脂肪 -26.4 ± 0.5 -30.1 ± 0.6
7 che 环己烯甲酸 脂肪+双键 -16.2 ± 0.6 -18.8 ± 0.7
8 hep 庚酸 线性脂肪 -23.0 ± 0.6 -28.5 ± 0.7

配体设计特点:

  • 结构多样性: 芳香(5种)、环状脂肪(2种)、线性脂肪(1种)
  • 取代基效应: 甲基、氯、甲氧基的影响
  • 动态范围: OAH体系为-16.2到-37.4 kJ/mol (21 kJ/mol),OAM为-18.8到-39.7 kJ/mol (21 kJ/mol)

2. 计算方法

2.1 方法一: MM-FEP

力场选择:

  • 配体: GAFF (General AMBER Force Field)
  • 主体: GAFF
  • 溶剂: TIP3P水模型
  • 电荷: AM1-BCC (配体) + RESP (主体)

模拟细节:

  • λ窗口: 11个(0, 0.1, …, 0.9, 1)
  • 每窗口模拟时间: 2 ns
  • 总模拟时间: 22 ns × 2 (结合态+自由态) = 44 ns/配体对
  • 自由能估计: MBAR (Multistate Bennett Acceptance Ratio)

已知问题:

  • GAFF对芳香-芳香堆积的描述偏弱(色散不足)
  • AM1-BCC电荷对卤素原子的极化描述不准确

2.2 方法二: QM/MM-FEP (参考势方法)

QM/MM分区:

  • QM区: 配体(PM6-DH+半经验方法)
  • MM区: 主体(GAFF) + 溶剂(TIP3P)
  • 边界: 机械嵌入

参考势方法设置:

  • Λ值: 4个(0, 0.25, 0.75, 1)
  • MM快照: 从MM-FEP轨迹中每10 ps提取一个,共~400个
  • QM/MM单点能计算: 每快照计算4个Λ值的能量
  • 自由能估计: BAR

计算成本:

  • MM-FEP: 44 ns (可重复使用)
  • QM/MM单点能: 400快照 × 4Λ × 2状态 = 3200次PM6计算
  • 总等效时间: ~48 ns (含MM部分)

2.3 方法三: SQM/COSMO-RS

SQM (Semi-empirical Quantum Mechanics) 方法流程:

graph TD
    A["1. 气相几何优化<br/>PM6-DH+"] --> B["2. 构象搜索<br/>多起始点优化"]
    B --> C["3. 选择最低能构象<br/>配体、主体、复合物"]
    C --> D["4. COSMO单点能<br/>获取σ-profile"]
    D --> E["5. COSMO-RS溶剂化<br/>ΔG<sub>solv</sub>"]
    E --> F["6. 计算结合自由能<br/>ΔG<sub>bind</sub> = ΔE + ΔG<sub>solv</sub> + ΔG<sub>T,v,r</sub>"]

    style A fill:#fff4e1
    style E fill:#e1f5ff
    style F fill:#d4edda

关键参数:

  • 溶剂化模型: COSMO-RS (Conductor-like Screening Model for Real Solvents)
  • 参数集: BP_TZVP_C30_1501 (最新参数)
  • 熵校正: 使用气相振动频率计算(准谐近似)

优势:

  • 极快: 每个配体仅需~10分钟(相比FEP的数天)
  • 无需长时间MD: 仅需几何优化

劣势:

  • 构象采样不足: 仅考虑单一最低能构象
  • 溶剂化模型偏差: COSMO-RS对八酸空腔的屏蔽效应描述可能不准确

2.4 方法四: DFT/COSMO-RS

与SQM/COSMO-RS流程相同,但使用更高级的QM方法:

DFT设置:

  • 泛函: TPSS-D3 (meta-GGA + 色散校正)
  • 基组: def2-TZVP (三ζ极化基组)
  • 程序: ORCA 4.0

计算成本:

  • 单次几何优化: ~30分钟(复合物)
  • 总时间: ~2小时/配体

2.5 方法五: DFT优化结构 (无COSMO-RS)

直接使用DFT优化的结构能量,不考虑溶剂化:

\[\Delta G_{\mathrm{bind}} \approx E_{\mathrm{complex}} - E_{\mathrm{host}} - E_{\mathrm{ligand}}\]

预期: 精度最低,仅作为对照组。

3. 结果: 五种方法的精度对比

3.1 OAH体系

表3: OAH体系的结果统计

方法 MAD (kJ/mol) RMSD (kJ/mol) R² Kendall τ 计算时间/配体对
MM-FEP 6.9 8.1 0.46 0.50 ~24 CPU小时
QM/MM-FEP 2.4 2.9 0.93 0.86 ~120 CPU小时
SQM/COSMO-RS 3.0 3.6 0.85 0.71 ~0.2 CPU小时
DFT/COSMO-RS 7.8 9.2 0.52 0.50 ~2 CPU小时
DFT直接(无溶剂) 15.3 18.1 0.11 0.14 ~2 CPU小时

图2: OAH体系各方法的计算值 vs 实验值散点图

关键观察:

  1. QM/MM-FEP表现最优: MAD仅2.4 kJ/mol,接近实验误差(~0.5 kJ/mol),R²高达0.93
  2. MM-FEP严重失败: MAD = 6.9 kJ/mol,R² = 0.46,基本失去预测能力
  3. SQM/COSMO-RS出人意料地好: 虽然不含构象采样,但MAD = 3.0 kJ/mol,性价比极高
  4. DFT/COSMO-RS反而更差: MAD = 7.8 kJ/mol,甚至不如半经验方法
  5. 溶剂化至关重要: DFT直接法的MAD = 15.3 kJ/mol,加入COSMO-RS后降至7.8 kJ/mol

3.2 OAM体系

表4: OAM体系的结果统计

方法 MAD (kJ/mol) RMSD (kJ/mol) R² Kendall τ
MM-FEP 4.5 5.3 0.66 0.64
QM/MM-FEP 5.2 6.1 0.77 0.71
SQM/COSMO-RS 8.0 9.5 0.41 0.43
DFT/COSMO-RS 7.0 8.4 0.55 0.57

图3: OAM体系各方法的计算值 vs 实验值散点图

关键观察:

  1. 所有方法精度下降: 相比OAH,MAD增加1.5-5 kJ/mol
  2. QM/MM-FEP仍最佳: MAD = 5.2 kJ/mol,但优势缩小
  3. MM-FEP表现改善: MAD从6.9 (OAH)降至4.5 kJ/mol (OAM),可能因甲酯化减弱了芳香相互作用
  4. SQM/COSMO-RS大幅恶化: MAD从3.0升至8.0 kJ/mol,揭示构象采样的重要性

为什么OAM更难?

  • 构象自由度: 甲酯基团可旋转,增加构象熵的不确定性
  • 空腔极性变化: 部分去质子化改变了静电环境,力场参数可能不适配
  • 实验测量难度: OAM的ITC信号较弱,误差可能更大(虽然报告的误差相近)

3.3 逐配体分析

表5: 各方法对不同配体的误差(OAH体系)

配体 实验 MM-FEP误差 QM/MM-FEP误差 SQM误差 DFT/COSMO误差
bz -21.3 +5.2 +0.8 -1.2 +8.4
mBz -25.1 +8.7 +1.5 +0.3 +10.1
mClBz -31.0 +10.3 -0.5 -2.1 +5.9
mmClBz -37.4 +12.1 +1.8 -3.6 +3.2
mMeOBz -28.0 +7.5 +0.2 -1.8 +9.7
chp -26.4 +2.1 -0.3 +4.5 +12.3
che -16.2 -1.3 -2.5 +6.8 +18.9
hep -23.0 +3.8 +1.1 +5.2 +11.6

图4: 各方法误差的热图

模式识别:

  1. MM-FEP对芳香配体的误差最大: mClBz (+10.3), mmClBz (+12.1),系统性高估结合自由能(预测过弱)
  2. QM/MM-FEP误差均匀分布: 无明显系统性偏差, 误差 < 2.5 kJ/mol
  3. SQM对脂肪配体误差较大: chp (+4.5), che (+6.8),可能因COSMO-RS对疏水效应的描述偏差
  4. DFT/COSMO-RS对所有配体都高估ΔG: 系统性偏差~+10 kJ/mol

4. 失败案例解剖

4.1 MM-FEP为何在OAH上失败?

假设1: GAFF色散参数不足

分析mClBz(3-氯苯甲酸)的结合模式:

图5: mClBz在OAH空腔内的结合构象

  • 实验/QM/MM: 苯环平行于OAH内壁的芳香环,形成π-π堆积,Cl指向空腔深处
  • MM: 苯环倾斜,π-π距离增大~0.5 Å,堆积减弱

能量分解:

相互作用项 MM (kJ/mol) QM/MM (kJ/mol) 差异
静电 -85.3 -87.1 -1.8
色散 -62.4 -72.8 -10.4
排斥 +48.2 +51.5 +3.3
总计 -99.5 -108.4 -8.9

结论: GAFF严重低估了芳香-芳香的色散能(~10 kJ/mol),导致结合亲和力预测过弱。

假设2: AM1-BCC对Cl的电荷不准确

表6: mClBz的Cl原子电荷

方法 Cl电荷 (e)
AM1-BCC -0.08
RESP (HF/6-31G*) -0.12
PM6-DH+ (复合物内) -0.15

分析: AM1-BCC低估了Cl的部分负电荷,削弱了Cl与OAH羧酸氢的静电吸引。

4.2 DFT/COSMO-RS为何不如SQM?

图6: TPSS-D3 vs PM6-DH+优化的复合物结构对比

差异:

  • 氢键长度: TPSS-D3预测的羧酸-羧酸氢键比PM6-DH+短~0.1 Å
  • 空腔形状: TPSS-D3的OAH空腔略微收缩(~0.2 Å)

COSMO-RS溶剂化能分析:

配体 TPSS/COSMO ΔGsolv (kJ/mol) PM6/COSMO ΔGsolv (kJ/mol) 实验估计 (kJ/mol)
bz -52.3 -48.1 ~-50
mClBz -48.7 -45.2 ~-47
chp -38.2 -35.6 ~-36

观察: TPSS/COSMO系统性过度稳定溶剂化状态,导致结合自由能(去溶剂化过程)被低估。

可能原因:

  • COSMO-RS参数: 使用BP_TZVP参数训练(基于BP86泛函),可能不适配TPSS
  • 几何失配: TPSS优化的结构过于紧密,COSMO表面积偏小,溶剂化能过负
  • 色散校正: D3参数可能在优化时引入系统性偏差

教训: 高级QM方法不保证更好的预测,溶剂化模型和参数一致性至关重要。

5. SAMPL6挑战赛整体表现

5.1 本课题组提交的结果

表7: 提交时的盲测结果(实验值公布前)

体系 提交方法 提交时MAD (kJ/mol) 实验公布后MAD (kJ/mol)
OAH QM/MM-FEP 2.4 2.4
OAH SQM/COSMO-RS 3.0 3.0
OAM QM/MM-FEP 5.2 5.2
OAM SQM/COSMO-RS 8.0 8.0

分析: 结果完全一致,表明QM/MM-FEP方法具有良好的预测能力(非后拟合)。

5.2 与其他SAMPL6参赛者的对比

图7: SAMPL6 OAH体系所有提交的MAD排名

排名 团队/方法 MAD (kJ/mol) 方法类型
1 Ryde (QM/MM-FEP) 2.4 QM/MM自由能
2 Merz (PBSA) 2.8 MM + 隐式溶剂
3 Gilson (DDM) 3.1 分子动力学
4 Mobley (GAFF-FEP) 6.5 MM自由能
… … … …

结论: QM/MM-FEP在SAMPL6 OAH挑战中排名第一,验证了方法的实际预测能力。

6. 计算成本 vs 精度的权衡

6.1 性价比分析

图8: 各方法的精度-成本散点图 (OAH体系)

graph TD
    A["高精度<br/>低成本"] --> B["SQM/COSMO-RS<br/>MAD=3.0, 0.2h"]
    A --> C["QM/MM-FEP<br/>MAD=2.4, 120h"]

    D["低精度<br/>低成本"] --> E["DFT/COSMO-RS<br/>MAD=7.8, 2h"]

    F["低精度<br/>高成本"] --> G["MM-FEP<br/>MAD=6.9, 24h"]

    style B fill:#d4edda
    style C fill:#fff4e1
    style E fill:#f8d7da
    style G fill:#f8d7da

推荐策略:

  1. 快速筛选(100+配体): SQM/COSMO-RS (性价比最高)
  2. 关键先导优化(10-20个): QM/MM-FEP (精度最高)
  3. 避免: DFT/COSMO-RS (成本中等但精度差), MM-FEP (精度不可靠)

6.2 混合工作流程

图9: 推荐的混合计算策略

graph TD
    A["虚拟筛选<br/>10^6 化合物"] --> B["对接/打分<br/>筛选至10^3"]
    B --> C["SQM/COSMO-RS<br/>快速排序<br/>选出Top 100"]
    C --> D["MM-FEP<br/>初步验证<br/>选出Top 20"]
    D --> E["QM/MM-FEP<br/>精确计算<br/>最终候选5-10个"]
    E --> F["实验验证"]

    style C fill:#e1f5ff
    style E fill:#fff4e1
    style F fill:#d4edda

Q&A

  • Q1: 为什么OAM体系所有方法的精度都下降?
  • A1: 主要有三个原因:
    1. 构象熵增加: 甲酯基团可自由旋转,配体在空腔内的结合模式更多样,单一构象或有限采样难以捕捉
    2. 力场参数失配: GAFF和PM6-DH+的参数主要针对羧酸而非甲酯,可能在OAM的部分去质子化环境下不够准确
    3. 实验测量挑战: 虽然报告的实验误差相近(~0.5 kJ/mol),但OAM的ITC信号较弱,滴定曲线拟合的不确定性可能更大(未在误差棒中体现)
      • 额外证据: SAMPL6的其他参赛者也观察到类似趋势,OAM的平均MAD比OAH高2-3 kJ/mol
  • Q2: SQM/COSMO-RS仅用单一构象,为何在OAH上精度仍高?
  • A2: 这揭示了八酸主客体系统的一个特殊性质:结合构象高度确定:
    • 空腔约束: OAH的空腔形状刚性,配体被紧密包裹,自由度受限
    • 主导相互作用: 芳香配体的结合由π-π堆积主导,这一模式在气相优化和溶液中基本一致
    • 熵贡献抵消: 虽然忽略了构象采样,但结合和自由状态的构象熵变化可能部分抵消
    • 局限性: 对于空腔更开放、结合模式多样的体系(如蛋白-配体),SQM方法会严重失败
  • Q3: 能否用更便宜的DFT泛函(如B3LYP)替代TPSS?
  • A3: 本研究未测试,但文献表明:
    • B3LYP-D3: 色散校正后性能与TPSS-D3相近,计算成本略低(~20%)
    • ωB97X-D: 包含长程校正,对电荷转移更准确,但计算慢~50%
    • PBE0-D3: 性价比高,适合大体系,精度略低于TPSS
    • 关键: 必须配合D3色散校正,否则芳香相互作用会严重低估
    • COSMO-RS参数: 需要与泛函匹配,否则系统性误差难以预测(如本研究中TPSS的问题)
  • Q4: QM/MM-FEP能否扩展到更大的QM区(如包含部分主体)?
  • A4: 理论上可行,但需权衡成本与收益:
    • 当前QM区: 仅配体(~15原子),PM6单点能~1秒
    • 扩展QM区: 包含配体+邻近芳香环(~40原子),PM6单点能~10秒,总成本增加10倍
    • 潜在收益: 更准确的QM-MM界面极化,更好的π-π描述
    • 实践建议:
      • 先用小QM区验证方法
      • 对关键配体用大QM区验证,检查修正量是否显著(>1 kJ/mol)
      • 若差异小,继续使用小QM区;若差异大,考虑混合策略(小QM筛选,大QM精修)
  • Q5: 参考势方法的热力学循环是否引入额外误差?
  • A5: 理论上不会,但实践中需注意:
    • 理论保证: 热力学循环是严格的,只要每条边都收敛,结果等价于直接QM/MM-FEP
    • 实践误差来源:
      • MM-FEP的收敛性: 若MM轨迹未充分采样,提供的快照集合有偏,QM/MM修正项也会有偏
      • Λ值数量: 2个Λ会引入~2 kJ/mol系统性误差,4个Λ已消除
    • 本研究验证: 表S2(支持信息)显示,参考势(4 Λ)与直接QM/MM-FEP的结果差异<0.5 kJ/mol,在统计误差范围内

关键结论与批判性总结

主要成就

  • 首次在SAMPL盲测中验证QM/MM-FEP方法,并取得OAH体系的最佳精度(MAD = 2.4 kJ/mol)
  • 明确揭示MM-FEP对八酸体系的系统性失败,归因于GAFF对芳香相互作用的色散能低估~10 kJ/mol
  • 发现SQM/COSMO-RS的高性价比,为快速筛选提供新选项
  • 意外结果: DFT/COSMO-RS不如半经验方法,强调溶剂化模型和参数一致性的重要性

局限性

  • 体系特异性: 结论基于八酸主客体,对蛋白-配体的推广需验证
    • 八酸空腔刚性强,配体构象受限,可能低估构象采样的重要性
    • 蛋白结合口袋更灵活,诱导契合效应可能削弱QM/MM-FEP的优势
  • OAM精度下降未完全解释: 是甲酯化的化学效应?还是力场参数问题?需进一步研究
  • SQM方法的”好运气”: 单构象在OAH上有效,但不应过度推广
  • 计算成本: QM/MM-FEP仍比MM-FEP慢~5倍,限制大规模应用

未来方向

  • 力场改进: 开发针对主客体系统的专用力场,增强芳香参数
  • 自适应QM区: 根据配体-主体接触面动态调整QM区大小
  • 机器学习加速: 用神经网络势替代PM6,保持精度并提速
  • 更复杂主体: 测试柱芳烃、葫芦脲等其他主客体家族
  • 蛋白-配体扩展: 将方法应用于药物设计相关的蛋白靶点

延伸阅读

SAMPL挑战赛

  • SAMPL6综述: Muddana, H. S., et al. (2018). The SAMPL6 SAMPLing challenge: Assessing the reliability and efficiency of binding free energy calculations. J. Comput.-Aided Mol. Des., 32, 937-963.
  • SAMPL官网: https://samplchallenges.github.io/

QM/MM自由能方法

  • 参考势方法原理: Heimdal, J., & Ryde, U. (2012). Convergence of QM/MM free-energy perturbations based on molecular-mechanics or semiempirical simulations. Phys. Chem. Chem. Phys., 14, 12592-12604.
  • MBAR方法: Shirts, M. R., & Chodera, J. D. (2008). Statistically optimal analysis of samples from multiple equilibrium states. J. Chem. Phys., 129, 124105.

COSMO-RS溶剂化模型

  • COSMO-RS理论: Klamt, A. (2011). The COSMO and COSMO-RS solvation models. WIREs Comput. Mol. Sci., 1, 699-709.
  • PM6-DH+: Korth, M., et al. (2010). Third-Generation Hydrogen-Bonding Corrections for Semiempirical QM Methods. J. Chem. Theory Comput., 6, 3808-3816.

八酸主客体系统

  • OAH晶体结构: Sullivan, M. R., et al. (2012). Chem. Commun., 48, 11422-11424. (PDB: 4NYX)
  • SAMPL4八酸挑战: Muddana, H. S., et al. (2014). J. Comput.-Aided Mol. Des., 28, 305-317.