破解金属蛋白相互作用密码：新型12-6-4力场参数精准模拟金属-咪唑复合物

本文信息

• 标题：模拟金属-咪唑复合物 (Simulating Metal-Imidazole Complexes)
• 作者：Zhen Li, Subhamoy Bhowmik, Luca Sagresti, Giuseppe Brancato, Madelyn Smith, David E. Benson, Pengfei Li, Kenneth M. Merz, Jr.*
• 发表时间：2024年7月31日
• 单位：密歇根州立大学（美国）、比萨高等师范学校（意大利）、洛约拉大学芝加哥分校（美国）、卡尔文大学（美国）
• 引用格式：Li, Z., Bhowmik, S., Sagresti, L., Brancato, G., Smith, M., Benson, D. E., Li, P., & Merz, K. M., Jr. (2024). Simulating Metal-Imidazole Complexes. Journal of Chemical Theory and Computation, 20, 6706-6716. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c00581

摘要

金属蛋白中最常见的配位模式之一是金属离子与组氨酸咪唑侧链的相互作用。虽然之前建立的咪唑-M(II)参数通过简单调节配位原子的极化率，展示了12-6-4 Lennard-Jones(LJ)型非键模型的灵活性和可靠性，但这些参数尚未应用于多咪唑复合物体系。为了填补这一空白，我们系统地模拟了五种在金属蛋白中常见的金属离子（Co(II)、Cu(II)、Mn(II)、Ni(II)和Zn(II)）与多个咪唑分子（1-6个）形成的复合物。通过大量采样（每个PMF窗口40 ns）构建自由能关联谱（使用OPC水模型和AMBER标准HID咪唑电荷模型），并与DFT计算的平衡距离进行比较，开发了一套新的参数集，专注于多咪唑复合物的能量和几何特征。获得的自由能谱与实验结合自由能和DFT计算距离一致。为了验证我们的模型，我们展示了可以封闭第一溶剂化壳层中含有多达六个咪唑分子的金属-咪唑复合物的热力学循环。

背景

金属离子在蛋白质中发挥着至关重要的作用，维持着从呼吸过程到蛋白水解等细菌、植物和动物的基本功能。特定金属离子的缺失可能导致致命的缺陷，如癌变、严重营养不良，最终导致死亡。超过25%的蛋白质含有金属离子，这些离子可以发挥结构或催化作用，并且是设计新型药物制剂的靶标。

为了克服这一挑战，开发了12-6-4 LJ模型，通过添加C4项来解释离子诱导偶极相互作用。离子诱导偶极相互作用与r^-4成正比，其中r是两个粒子之间的距离。研究发现，12-6-4模型可以成功地同时重现各种金属离子在不同水模型中的实验HFE和IOD。

关键科学问题

如何开发一套可靠的力场参数来准确描述金属离子与多个咪唑配体之间的相互作用？现有的咪唑-金属参数主要针对单个咪唑分子进行优化，当体系中存在多个咪唑配体时，这些参数的准确性和可移植性仍存在疑问。

创新点

• 扩展采样策略：首次采用每个PMF窗口40 ns的大量采样，相比传统的4 ns采样，能够捕获到关键的π-堆积中间态
• 多咪唑体系参数化：系统地开发了适用于1-6个咪唑分子配位的金属离子力场参数
• 热力学循环验证：通过封闭热力学循环验证参数的自洽性和可靠性
• 发现阳离子-π堆积效应：首次在PMF计算中观察到金属离子与咪唑分子的阳离子-π堆积构象

核心方法：12-6-4势函数模型

本研究使用12-6-4非键模型结合AMBER力场：

这个公式描述了金属离子与配体原子之间的相互作用能。第一项代表短程排斥，第二项是范德华吸引，关键的第三项捕获了离子诱导偶极相互作用，最后一项是标准的库仑静电相互作用。

主要结果

通过扩展采样参数化，成功开发了11种金属离子（Ag(I)、Ca(II)、Cd(II)、Co(II)、Cu(I)、Cu(II)、Fe(II)、Mg(II)、Mn(II)、Ni(II)、Zn(II)）的新力场参数，能够准确重现实验结合自由能，热力学循环平均绝对误差仅为0.61 kcal/mol。