揭秘”酒精促渗”：分子模拟揭示乙醇如何”打开”皮肤屏障

本文信息

标题: 乙醇增强皮肤渗透效应的分子机制：一项分子动力学研究
作者: Rakesh Gupta, Yogesh Badhe, Beena Rai, Samir Mitragotri
发表时间: 2020年3月16日
单位: 塔塔研究开发与设计中心 (印度)，哈佛大学 (美国)
引用格式: Gupta, R., Badhe, Y., Rai, B., & Mitragotri, S. (2020). Molecular mechanism of the skin permeation enhancing effect of ethanol: a molecular dynamics study. RSC Advances, 10(21), 12234–12248. https://doi.org/10.1039/d0ra01692f

摘要

乙醇被广泛用于各种药物和化妆品配方中，以增强活性成分的皮肤渗透。尽管众所周知乙醇能够渗入皮肤并增强极性和非极性分子的渗透，但其增强皮肤渗透性的确切机制尚未完全明了。目前已提出的机制包括：从角质层（SC）中提取脂质、使SC脂质双层流化、改变SC蛋白质构象以及增强药物在SC脂质中的溶解度。本研究中，我们对由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸等摩尔混合物组成的SC脂质双层，在不同浓度的乙醇水溶液存在下进行了分子动力学（MD）模拟。结果发现，乙醇通过双重作用增强双层膜的渗透性：（a）提取皮肤脂质 和（b）增强脂质链的迁移性。乙醇的促渗效应源于其与皮肤脂质头基原子形成氢键的卓越能力。此外，我们使用伞形采样模拟研究了从脂质双层中提取神经酰胺（CER）和游离脂肪酸（FFA）的自由能。结果发现，在所有乙醇浓度下，提取CER的自由能远高于FFA，表明与FFA相比，CER更难被提取。最后，我们展示了在乙醇存在下，苯甲酸药物分子穿过皮肤脂质双层的过程。研究发现，乙醇在几微秒内选择性地靶向并提取皮肤脂质双层中的FFA。随后，乙醇渗透到脂质层内部，并创造出药物分子可以轻易穿过的通道。我们的观察结果（包括无约束模拟和伞形采样模拟）与文献中报道的实验结果一致。

核心结论

乙醇通过两种协同机制增强皮肤渗透：选择性地提取脂质（主要是游离脂肪酸FFA）和增加脂质链的流动性。
乙醇与脂质头基（特别是神经酰胺CER和FFA）形成氢键的能力是其发挥作用的关键，这种竞争性氢键破坏了脂质间的紧密堆积。
相比神经酰胺（CER），游离脂肪酸（FFA）更容易被乙醇从角质层脂质膜中提取出来，自由能计算和无约束模拟都证实了这一点。
乙醇在提取部分脂质后，会渗透到膜的疏水核心，并形成临时性的”通道”，为药物分子（如苯甲酸）的穿透提供了路径。

背景

将活性成分有效递送到皮肤深层乃至全身，是透皮给药和化妆品领域的核心挑战。我们皮肤的最外层，即角质层（Stratum Corneum, SC），是这一过程的主要障碍。角质层厚度仅有10-20微米，其结构常被比作”砖墙-灰浆“模型：角质细胞是”砖块”，而填充其间的脂质基质则是”灰浆”。这个由神经酰胺（CER）、胆固醇（CHOL）和游离脂肪酸（FFA）精密堆积而成的脂质基质，构成了阻止外界物质（尤其是水溶性和大分子物质）入侵的主要防线。

为了克服这一屏障，化学促渗剂（Chemical Penetration Enhancers, CPEs）的应用变得至关重要。在众多CPEs中，乙醇因其高效、安全且应用广泛而备受关注。从日常的消毒洗手液到高端的透皮贴剂，乙醇无处不在。实验已经反复证实，乙醇能够显著提高多种活性分子的皮肤渗透率。

然而，“乙醇如何做到这一点”的分子机制却一直存在争议。学术界提出了多种假说：它是否像溶剂一样“溶解”并提取出角质层中的脂质，从而“拆解”这堵墙？还是它只是“混入”脂质中，使其变得更加流化和无序，从而让药物分子更容易“挤”过去？亦或是它改变了角质层中蛋白质的构象？这些机制可能并非相互排斥，而是在不同浓度下协同作用。由于实验手段难以在原子和分子水平上直接观察这一动态过程，我们对乙醇作用的理解仍然是零散和不完整的。

关键科学问题

本文旨在利用全原子分子动力学（MD）模拟，在分子水平上系统性地、定量地回答以下核心科学问题：

乙醇浓度效应：不同浓度的乙醇水溶液（从0到100%）是如何逐步影响角质层脂质双层膜的宏观结构和稳定性的？是否存在一个”阈值”浓度，在此之上膜的破坏会急剧加速？
作用机制的区分：乙醇促渗的主要机制究竟是脂质提取还是膜结构流化？或者两者皆有？它们各自在不同浓度下的贡献是怎样的？
作用的靶点选择性：在神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸这三种主要脂质中，乙醇是否对某一种有优先作用？如果是，为什么？这种选择性作用背后的热力学驱动力是什么？
药物渗透通路：在乙醇作用下，药物分子（本文以苯甲酸为例）是如何穿过原本致密的脂质屏障的？乙醇是仅仅增加了膜的流动性，还是主动地在膜中开辟了新的”通道“？

创新点

系统性的浓度研究：首次通过长时间（微秒级）的MD模拟，系统地研究了从0到100%全浓度范围的乙醇对角质层脂质模型的影响，提供了连续变化的动态图像。
机制的定量区分：结合无约束模拟（观察自发过程）和增强采样模拟（计算自由能），从结构和能量两个维度定量地区分了”脂质提取”和”膜流化”两种机制，并揭示了它们之间的协同关系。
靶点选择性的热力学证据：通过计算提取不同脂质（CER vs. FFA）的自由能（PMF），首次从理论上定量证明了乙醇优先提取游离脂肪酸（FFA）的热力学倾向性，并解释了其原因。
药物渗透路径的可视化：通过引入药物分子（苯甲酸）的模拟，直观地展示了乙醇在提取脂质后，如何渗透进入膜核心并形成瞬时通道，从而促进药物穿透的全过程。

研究内容

方法详述

本研究采用了一套结合无约束模拟和增强采样的多层次MD模拟策略，以全面探究乙醇的作用机制。

1. 模型构建

皮肤脂质双层模型：采用先前研究中已验证的等摩尔比CER-NS:CHOL:FFA三组分模型。其中，神经酰胺使用CER-NS（N-二十四烷酰基鞘氨醇），游离脂肪酸使用木蜡酸（C24:0）。这是一个广泛用于模拟角质层短周期相（SPP）的经典模型。
溶剂环境：构建了8个不同乙醇摩尔分数（$x$，指乙醇在乙醇-水溶剂中的摩尔分数）的环境，浓度范围从$x=0.1$到$x=1.0$。

表1：不同模拟体系中乙醇和水分子的数量

乙醇摩尔分数 (x)	水分子数	乙醇分子数
0.1	4608	512
0.2	4096	1024
0.3	3584	1536
0.4	3072	2048
0.5	2560	2560
0.6	2048	3072
0.8	1024	4096
1.0	0	5120

药物分子：选择苯甲酸（benzoic acid）作为模型药物，用于最终的渗透模拟。

2. 模拟参数与流程

软件与力场：所有模拟均使用 GROMACS 软件进行。力场采用 GROMOS 和 Berger 的混合力场，其中脂质尾链的亚甲基基团被处理为联合原子。水分子使用 SPC 模型。这是一个在脂质模拟中被广泛验证的力场组合。
无约束模拟（Unrestrained Simulation）：
1. 将预平衡的脂质双层置于不同浓度的乙醇-水盒子中。
2. 进行能量最小化，随后在NVT系综下进行5 ns的溶剂弛豫（脂质位置约束）。
3. 逐步撤销约束，在NVT下再平衡5 ns。
4. 在NPT系综下（305 K, 1 bar）进行20 ns的无约束平衡。
5. 最后进行长达 1.0 μs 的生产模拟。温度和压力分别由 Nosé-Hoover 和 Parrinello-Rahman 算法控制。
伞形采样模拟（Umbrella Sampling）：
1. 用于计算提取单个脂质分子（CER或FFA）的自由能曲线（PMF）。
2. 通过慢速（0.02 nm/ps）恒速拉伸，从平衡构象中沿Z轴（膜法线方向）将一个脂质分子拉出膜，每隔0.2 nm保存一个构象作为伞形采样的窗口。
3. 对每个窗口的构象进行5 ns的平衡和 20 ns 的生产模拟，并使用WHAM方法构建最终的PMF曲线。
4. 为确保统计的可靠性，每个浓度下都从4个不同的初始XY位置拉伸2个分子，共进行8次独立的系列模拟。

结果与分析

乙醇浓度对膜结构的宏观影响

通过对1 μs的无约束模拟轨迹进行分析，作者观察到了三个与乙醇浓度相关的显著现象。

图1：不同乙醇浓度对双层膜结构的影响。 快照取自1.0 μs模拟结束时。为清晰起见，图中未显示水和乙醇分子。CER、CHOL和FFA分别以橙色、绿色和蓝色显示。

低浓度区 ($x < 0.2$): 脂质双层基本保持完整，只有极少数脂质（主要是FFA）被乙醇扰动。
中浓度区 ($0.2 < x < 0.6$): 膜结构受到显著干扰。大量脂质被从双层中”拔”出并溶解到乙醇-水溶剂中。这一效应在FFA上比在CER上更为明显。
高浓度区 ($x > 0.6$): 双层结构开始瓦解，变形为非层状结构，大量脂质被提取。

这一“脂质提取”的现象与多种实验研究结果高度一致。

乙醇选择性地提取游离脂肪酸 (FFA)

为了定量描述脂质提取过程，作者统计了在模拟过程中离开双层膜的CER和FFA分子的数量。

图2：离开脂质双层的脂质数量。（a）FFA和（b）CER随模拟时间的变化。（c）不同乙醇浓度下，从双层膜中提取的脂质总数。

作者在本文中定义了两种”离开”状态：一是”暂时离开双层（came out of the lipid bilayer）“，包括了所有部分或全部脱离膜但可能重新插入的事件；二是”被提取（extracted）“，特指那些完全脱离膜并进入体相溶剂的事件。结果清晰地表明：

FFA更易被提取：在所有浓度下，被提取的FFA数量都远多于CER。在$x=0.2$的较低浓度下，就已经有显著数量的FFA被提取，而CER几乎没有。
浓度依赖性：随着乙醇浓度的增加，FFA和CER的提取数量都随之上升，但FFA的提取量增长更快。这一定量结果首次揭示了乙醇对FFA具有明显的靶向选择性。

乙醇渗透与膜内部结构变化

乙醇不仅在膜表面“作案”，还会渗透到膜的内部。

图3：不同组分沿膜法线方向的密度分布。该图展示了模拟最后200 ns的平均密度分布。（a）乙醇，（b）水，（c）FFA，（d）CER。

乙醇的渗透：当乙醇浓度$x > 0.1$时，其密度分布图在膜中心（d=0 nm）出现明显的峰，表明乙醇已经穿透头基区域，进入了疏水核心。
水的协同渗透：乙醇在进入膜内部时，会”携带”一部分水分子一同进入，这解释了为何乙醇能增强水溶性药物的渗透。
脂质密度的降低：随着乙醇浓度的增加，FFA和CER的密度峰值显著下降，尤其是在$x \ge 0.8$时，FFA的密度峰几乎消失，表明其已大量脱离膜结构。而胆固醇（CHOL）在所有浓度下都未被提取，稳定地保留在膜中。

乙醇导致膜内部流动性增加（流化）

除了提取脂质，乙醇还通过影响脂质链的有序性来发挥作用。作者计算了脂质尾链的有序度参数（$S_z$）。$S_z=1$表示链完全伸直且垂直于膜平面，值越低代表越无序、流动性越高。

公式的通俗解释

有序度参数 $S_z$ 的计算公式为：

\[S_z = \frac{1}{2} (3 \langle \cos^2\theta \rangle - 1)\]

其中，$\theta$ 是脂质链中特定碳原子骨架向量（通常由 $C_{n-1}$ 到 $C_{n+1}$ 的向量定义）与膜法线方向（Z轴）的夹角，$\langle \dots \rangle$ 表示对时间和分子系综的平均。这个公式衡量了脂质链相对于膜法线的排列规整程度。

图4：CER和FFA链的有序度参数。（a-c）考虑了所有脂质分子的平均有序度。（d-f）只考虑仍留在双层膜内部的脂质的有序度。

整体有序度下降：如图4a-c所示，随着乙醇浓度增加，所有脂质链的整体有序度都显著下降。这一下降部分是由于被提取到溶剂中的脂质变得完全无序所致。
膜内部的流化：更关键的是图4d-f的结果。即使只分析那些仍然留在膜内部的脂质，它们的有序度也随着乙醇浓度的增加而降低。这证明了乙醇的渗透确实导致了膜核心的流化，增加了脂质链的运动能力。

氢键网络：作用机制的核心

乙醇的促渗能力根植于其形成氢键的能力。它通过与脂质头基竞争形成氢键，破坏了原本稳定的脂质间氢键网络。

图5：脂质与溶剂间形成的氢键数量。

CER-乙醇 & FFA-乙醇氢键：随着乙醇浓度增加，这两种氢键的数量急剧上升。这表明乙醇分子主动与脂质头基结合。
CER-CER氢键：在所有浓度下，CER之间的氢键数量保持相对稳定。这强大的内聚力使得CER分子更难被单个”拔出”。
CER-FFA氢键：随着乙醇的介入，CER与FFA之间的氢键数量不断减少，直至消失。

结论是：乙醇通过形成新的“脂质-乙醇”氢键，打破了原有的“脂质-脂质”和“脂质-水”氢键平衡。由于FFA自身的氢键网络较弱，它更容易被乙醇“俘获”并从膜中带走。

自由能计算：定量证实FFA更易被提取

为了从热力学上证明乙醇更容易提取FFA，作者使用伞形采样计算了将CER和FFA从膜中拉到溶剂里所需的自由能（PMF）。

图6：提取CER和FFA的自由能。（a）伞形采样模拟快照。（b）不同乙醇浓度下，提取CER和FFA所需的总自由能垒。

自由能垒：如图6b所示，在所有乙醇浓度下，提取FFA的自由能垒（红色曲线）都显著低于提取CER的自由能垒（黑色曲线）。例如，在$x=0.8$时，提取FFA仅需约$35 kJ/mol$，而提取CER则需要约$60 kJ/mol$。
结论：这一结果为”乙醇选择性靶向FFA“提供了坚实的理论依据。提取FFA在热力学上更有利。

图7：局部环境对提取自由能的影响。该图展示了被约束的脂质（CER或FFA）周围是CER（构型1）还是FFA/CHOL（构型2）时，其提取自由能的差异。结果表明，无论对于CER还是FFA，当它被其他CER分子包围时，其提取能垒都更高。这进一步证实了CER-CER之间强大的相互作用是维持膜稳定性的关键。

图8：从已变形的膜中提取脂质的自由能。该图计算了在高浓度乙醇（$x=0.6$）作用下已经变形的膜中提取CER和FFA的自由能。结果显示，从变形膜中提取CER和FFA的能垒（分别为$39.25$和$25.16 kJ/mol$）远低于从完整膜中提取的能垒。这说明，一旦乙醇开始破坏膜结构，进一步的脂质提取过程会变得更加容易，形成一个正反馈循环。

药物渗透机制的可视化

最后，作者在一个含有乙醇（$x=0.6$）的体系中加入了苯甲酸药物分子，模拟了其渗透过程。

图9：乙醇存在下药物渗透的时间演化快照。左侧为包含溶剂的侧视图，右侧为仅显示溶剂的侧视图。

图10：药物渗透过程中各组分的密度分布演化。

模拟过程清晰地展示了一个两步机制：

第一阶段：脂质提取 (主要是 0 - 0.6 μs)

FFA（自由脂肪酸）被显著提取：
- 请看右上角的 FFA 图。在初始阶段（黑线），FFA在膜中有两个清晰的密度峰，表明它稳定存在于双层膜结构中。
- 进入中间阶段（红线），这两个峰的高度急剧下降。这直接说明FFA分子正在大量地从它们原本所在的位置离开，即被从膜中提取出来。
- 到了后期（绿线），FFA的峰几乎完全消失，证明提取过程非常彻底。
CER（神经酰胺）和 CHOL（胆固醇）相对稳定：
- 再看左上角的 CER 图和中上方的 CHOL 图。在从黑线到红线的时间段内，它们的密度峰虽然也有所降低和变宽（表明膜的有序性在下降），但远没有FFA下降得那么剧烈。
- 这说明，在模拟的早期和中期，乙醇的作用是有选择性的，它优先攻击并移除了结构中相对薄弱的FFA成分。

第二阶段：通道形成与药物渗透 (主要是 0.3 - 1.0 μs)

乙醇（ETH）渗透并填充膜核心：
- 请看中下方的 ETH 图。在初始阶段（黑线），乙醇主要富集在膜的表面（大约 d=7 nm 和 d=13 nm 处），但已经有少量开始进入膜的疏水核心（中心区域 d≈10 nm）。
- 随着FFA被提取（红线），膜核心区域的乙醇密度开始显著增加。
- 到了后期（绿线），膜核心区域完全被高浓度的乙醇填充，形成了一个贯穿膜的、富含乙醇的环境。这就是所谓的“通道”。
药物（BEZ，苯甲酸）随之渗透：
- 现在看最关键的左下角 BEZ 图。在初始阶段（黑线），药物分子几乎完全在膜的外部，膜核心区域的密度接近于零，说明膜的屏障功能完好。
- 进入中间阶段（红线），恰好在FFA被大量提取、乙醇开始深入渗透的同一时期，我们可以看到药物分子开始出现在膜的核心区域。
- 到了后期（绿线），药物分子在整个膜内（包括核心区域）的密度都已显著提高，表明药物已经成功穿透或正在穿透双层膜。
水（Water）的协同渗透：
- 右下角的 Water 图也证实了屏障的破坏。初始时（黑线），疏水核心几乎完全无水。随着乙醇通道的形成（红线到绿线），水分子的密度在核心区域也明显增加，说明膜变得更具亲水性，通透性大大增强。

Q&A

Q1: 本研究为什么选择GROMOS力场而不是更现代的CHARMM36力场？
A1: 作者在方法部分提到，他们的模型借鉴了之前的研究，而那些研究主要基于GROMOS和Berger力场的组合。在计算化学领域，为了与历史数据进行比较并保持一致性，研究人员有时会继续使用经过充分验证的”旧”力场。虽然CHARMM36在许多方面可能更精确，但GROMOS联合原子力场在计算效率上更高，这对于进行微秒级的长时间模拟以及探索多种不同浓度体系来说是一个重要优势。
Q2: 伞形采样计算出的自由能垒仍然很高（>10 RT），为什么无约束模拟中还能观察到脂质自发脱离？
A2: 这是一个很好的问题，揭示了两种模拟方法的区别。伞形采样计算的是将一个脂质分子沿预设路径（Z轴）垂直拉出完整膜的自由能，这是一个高度受控的过程，遇到的阻力最大。而在长时间的无约束模拟中，乙醇的作用是协同的、多点的。多个乙醇分子同时作用于膜的不同位置，导致膜局部变形、弯曲、产生孔洞。脂质分子并非垂直”拔出”，而是可能沿着这些缺陷以更迂回、能量垒更低的路径”蠕动”出来。因此，无约束模拟观察到的自发过程，其路径不同于伞形采样，对应的能垒也更低。
Q3: 研究发现胆固醇（CHOL）在所有浓度下都未被提取，这背后的物理原因是什么？
A3: 这主要归因于胆固醇的分子结构和在膜中的定位。
- 分子刚性：胆固醇拥有一个刚性的甾环结构，与神经酰胺和脂肪酸的柔性链不同，它像一个”刚性板”深深插入到疏水核心中，提供了主要的结构支撑。
- 缺少强氢键位点：胆固醇只有一个-OH头基，其氢键能力远弱于拥有多个氢键供体和受体的神经酰胺，也弱于脂肪酸的羧基。这使得乙醇难以通过竞争性氢键来”捕获”它。
- 疏水作用：胆固醇的整体疏水性极强，将其从疏水核心”拔”到水性环境中在能量上非常不利。这三点共同作用，使得胆固醇成为了角质层脂质膜中最稳定的”锚定”组分。
Q4: CER分子基本上相当于两条脂肪酸链被一个头基连在一起，它比单个FFA更难被提取出来不是很显然的吗？这个结论的深层意义是什么？
A4: 这个观察表面上直观，但其深层意义远不止”体积大”这么简单。解释如下：
- 共价键的约束：最重要的一点是，CER的两条链是被共价键连接的。这意味着乙醇无法像对待FFA那样，只抓住一个头基就将一条独立的链”钓”出来。它必须克服将整个V形的、体积更大的分子从紧密堆积的邻居中拔出的巨大能垒和空间位阻。这不仅是两个FFA的简单加和，而是指数级的难度增加。
- 更强的氢键网络：CER的头基（包含酰胺键和多个羟基）比FFA的单个羧基能形成更多、更强的氢键。如图5所示，CER-CER之间的氢键网络在乙醇存在下依然非常稳定。要提取一个CER分子，意味着需要同时断裂它与周围多个CER邻居形成的强大氢键网络，这个能量代价远高于断裂FFA与邻居之间较弱的相互作用。
- 特定的堆积模式：在角质层模型中，CER的V形结构与CHOL和FFA形成了高度特异性的、犬牙交错的致密堆积。提取一个CER分子会破坏一大片区域的有序结构，而提取一个线性的FFA分子造成的局部扰动则小得多。因此，这个结论的深层意义在于，它揭示了角质层屏障的稳定性主要来源于神经酰胺分子自身的结构特征（双链共价连接）以及由它主导的强大氢键网络，而不仅仅是简单的疏水堆积。
Q5: 这项研究对化妆品或透皮制剂的配方设计有什么直接的指导意义？
A5: 这项研究为配方设计提供了两点关键的分子见解：（1）靶向性：它明确指出乙醇主要通过提取游离脂肪酸来破坏屏障。这意味着，如果一个配方中包含能与神经酰胺或胆固醇强相互作用的成分，可能会在不严重破坏屏障完整性的前提下，实现更温和的促渗。（2）通道机制：研究表明乙醇形成的”通道”是药物渗透的关键。这意味着促渗剂的作用不仅仅是增加”溶解度”，更是创造物理上的”通路”。因此，在设计促渗剂时，可以考虑那些既能与脂质头基作用，又能短暂驻留在疏水核心以形成瞬时通道的分子。

关键结论与批判性总结

潜在影响

机制的澄清：为”乙醇作为化学促渗剂”这一经典现象提供了迄今最详尽、定量的分子机制图像，澄清了长期以来关于”脂质提取”与”膜流化”的争论，指出两者是协同作用的。
靶点药物设计：揭示了游离脂肪酸（FFA）是乙醇作用的主要靶点，为未来设计更具选择性、更温和、副作用更小的化学促渗剂提供了新的思路。
计算方法学：展示了如何结合长时间无约束模拟和增强采样模拟来系统性地研究复杂多组分体系，为计算药剂学和化妆品科学领域提供了优秀的研究范例。

研究局限性

模型简化：尽管模型包含了三大类脂质，但它仍然是一个简化模型。真实的角质层脂质包含多种不同链长的神经酰胺和脂肪酸，这种化学多样性的缺失可能会影响结果的普适性。
忽略蛋白质：模型完全忽略了角质层中的角蛋白等蛋白质成分。乙醇也可能通过与蛋白质相互作用来改变其构象，从而影响屏障功能，这一机制在本研究中未被探讨。
力场限制：研究使用了GROMOS联合原子力场，虽然计算效率高，但在某些细节（如氢键的精确描述）上可能不如全原子力场精确。

未来方向

更复杂的模型：未来的模拟可以引入更多种类的神经酰胺和脂肪酸，构建更接近真实皮肤化学组成的模型，以验证当前结论的稳健性。
多组分促渗剂：研究乙醇与其他促渗剂（如丙二醇、油酸）的协同作用机制，这在实际配方中更为常见。
皮肤病理模型：通过调整脂质比例（如减少神经酰胺含量）来模拟特应性皮炎等疾病状态下的皮肤屏障，研究乙醇对其影响是否与健康皮肤存在差异。

小编锐评

经典研究范式：本文采用的”无约束长时模拟 + 增强采样自由能计算“是研究分子相互作用机制的黄金组合。对于科研新手来说，这是一个非常值得学习和借鉴的技术流程。
图表呈现：文章的逻辑清晰，但部分图的配色（如Fig. 1和Fig. 9）在今天看来略显陈旧，美观度和信息传达效率有提升空间。此外，个别图（如Fig. 2）的定量信息需要结合补充材料才能完全理解，图注本身可以更详尽一些。
现象与数据的统一：必须先在构象上观察到显著的、可重复的现象，再去计算各种指标来定量描述它，否则单纯的数字计算很可能只是”投机取巧”或统计噪音。

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